导读
自身免疫和自身炎症是由自身成分的异常免疫和炎症反应引起的，导致各种自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。RNA结合蛋白(RNA bindingProteins，RBPs)对免疫细胞的发育和功能至关重要，主要通过对RNA代谢和功能的转录后调节来实现。RBPs功能失调和RNA代谢异常与多种自身免疫性或自身炎症性疾病密切相关。不同的RBP通过协调由DNA、RNA和免疫细胞内的蛋白质组成的复杂调控网络，在异常的自身反应性炎症反应中发挥关键作用。深入了解自身免疫和自身炎症过程中RBP-RNA相互作用的特征将有助于更好地了解自身免疫的发病机制，并有助于开发有效的治疗策略。在这篇综述中，我们总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的作用及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
论文ID
题目：RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation
译名：RBP-RNA相互作用在自身免疫和自身炎症控制中的作用
期刊：Cell Research
IF：46.297
发表时间：2023.1.16
通讯作者单位:第二军医大学
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00752-5
主要内容
对自身成分的免疫耐受对于维持免疫稳态和预防有害的自身免疫性病变至关重要。免疫耐受可分为中枢性耐受和外周耐受两类。中枢耐受是针对自身抗原的第一层保护性耐受，通过克隆删除胸腺中的自身反应性T细胞，以及通过无能、受体编辑和克隆删除骨髓中的自身反应性B细胞。由于相当大比例的T和B细胞可以逃脱中枢耐受，第二层外周耐受对于消除或灭活这些逃逸的自身反应淋巴细胞至关重要。外周免疫耐受的主要机制包括免疫抑制分子的表达、T细胞无能、B细胞无能、免疫特异体组织中特异性自身抗原的忽视以及免疫调节细胞类型的产生，如调节性T细胞(Treg)的产生。免疫抑制分子包括众所周知的免疫检查点分子、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。T细胞无能是未成熟或调节性抗原提呈细胞(APC)共刺激信号不足的结果，而B细胞无能是持续暴露于可溶性抗原或抑制细胞内信号转导的结果。中枢或外周免疫耐受失败可引发针对自身成分的有害免疫反应，从而使免疫动态平衡向自身免疫和自身炎症倾斜。
RBP介导的自身免疫和自身炎症免疫反应的调节
自身免疫和自体炎症过程中RBP-RNA的相互作用
在整个生命周期中，mRNAs经历了多种转录后调节事件，这导致了免疫系统转录和蛋白质组学的复杂性。在核内产生mRNA的过程中，RBP参与控制5‘端的封端、剪接和多聚腺苷化过程。然后，正确剪接和编辑的mRNAs被输出到细胞质，在那里，RBP通过去帽接、去烯化和降解来调节mRNA翻译的启动或沉默或衰退。这些过程发生在被称为信使核糖核蛋白(MRNP)的大RNA-RBP复合体中，其生物发生、组装和定位对于mRNAs的成熟和命运决定是必不可少的。特别是，CCR4-NOT Deadenylase复合体介导靶mRNAs 3‘端Poly A尾巴的去烯基化和去掉，而DCP1和DCP2等去帽复合体介导靶标mRNAs 5’端帽结构的去掉。在脱壳和去烯化后，mRNAs经历5‘-3’外切核糖核酸酶1(XRN1)和3‘-5’外切核糖核酸酶降解。
RBP介导的mRNA代谢和稳定性的调节对于炎症和免疫的调节是必不可少的。许多RBP具有强大的免疫调节功能，可以调节广泛的免疫相关mRNAs的编辑、选择性剪接、稳定、降解和翻译。这些RBP识别共同或不同的信使核糖核酸靶标的特定结构。
在自身免疫和自身炎症的先天免疫反应中，RBP对RNA代谢和功能的控制
RBP调节自身免疫和自身炎症中的先天炎症信号
PRRs的结扎触发细胞内信号网络，这些网络聚集在关键转录因子核因子kappaB(NF-κB)和IRFs的激活上，分别诱导促炎细胞因子和IFN的转录激活。RBP介导的转录后、翻译和翻译后调节多种信号适配器和调节子在调节先天信号和自身免疫方面起着重要作用。
RBP在自身免疫和自身炎症中调节促炎细胞因子的产生
先天炎症信号的激活导致大量促炎细胞因子的产生，如IL-6、IL-1β、IL-18、肿瘤坏死因子和I型干扰素，它们是自身免疫发病的重要介质。最近的单链RNA序列分析显示，系统性红斑狼疮患者单核细胞中ISGs表达增加，类风湿关节炎患者Thy1+HLADrahi成纤维细胞表达IL-6，促炎单核细胞表达IL-1β。了解RBP-RNA相互作用如何决定不同自身免疫过程中不同免疫细胞中先天炎症细胞因子的特定转录特征是至关重要的。
RBP在自身免疫和自身炎症中调节先天免疫细胞的发育和功能
除了产生促炎细胞因子外，先天免疫细胞还执行许多其他细胞功能，这些功能对免疫稳态和组织完整性非常重要。先天免疫感知和先天免疫信号的激活也可以影响先天免疫细胞的发育和功能，如DC成熟、巨噬细胞极化、自然杀伤(NK)细胞激活等，从而导致免疫效应的多样化和自身免疫的调节。
在自身免疫和自身炎症过程中，RBP在适应性免疫反应中对RNA代谢和功能的控制
总结
综上所述，RBP在自身免疫和自身炎症的不同阶段和不同机制的调节中起着关键作用。促炎性RBP通过增强炎症mRNA的表达和翻译或抑制抑制性免疫信号来促进先天炎症反应和GC反应。另一方面，大量的抗炎RBPs通过转录后或翻译后机制抑制先天炎症反应和获得性免疫，从而成为阻止有害艾滋病发展的必要保障。这些促炎和抗炎RBPs精确地调节器官炎症生态位的形成和功能，并决定不同的自身免疫性炎症反应的启动、激活和消退。促炎症和抗炎RBPs的失衡导致器官病理生理学的恶化和进展，其机制是组织炎症小生境，从而导致持续的炎性细胞浸润和组织损伤。
许多针对先天或获得性免疫的关键信号分子的候选药物正在临床前或临床研究中进行评估。这些候选药物中，有些取得了令人兴奋的结果，而另一些则由于感染等不良副作用而令人失望。RBPs在维持免疫耐受中的细胞类型选择和上下文依赖功能使RBPs成为精确治疗的靶点，仅针对致病的自身免疫途径，而不影响保护性免疫防御。例如，通过遗传删除TTP mRNA 3‘UTR区136个碱基的不稳定基序来增强TTP mRNA的稳定性，已被证明可以保护小鼠免受自身免疫疾病的影响，并降低胶原抗体诱导的关节炎、咪喹莫特诱导的皮炎或EAE的严重程度。体内治疗PP2A激动剂可以使TTP去磷酸化，从而激活TTP，改善小鼠炎性关节炎的自身免疫表型。这些发现表明，强制表达或激活抗炎性RBP，如TTP，是一种有希望的艾滋病治疗策略。进一步研究RBP介导的由DNA、RNA和蛋白质组成的调控网络如何与疾病易感性和全身或器官特异性炎症病理的发展相关，将有助于更好地理解自身免疫的发病机制，并导致治疗上的突破。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41422-022-00752-5
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