双相情感障碍复杂网络中的微生物群-肠道-脑轴机制：潜在临床意义和转化机会

背景

双相情感障碍 (BD)是一组复杂、严重、发作性且常为进行性的情绪障碍，被认为是全球致残的主要原因之一。这种周期性障碍的特征是合并躁狂期 (双相躁狂期)、轻躁狂期和抑郁期 (双相抑郁期)的情绪波动。最近的证据表明，1型和2型BD应被视为不同的实体。有研究表明，1型双相障碍患者躁狂和抑郁症状均较明显，而2型双相障碍患者抑郁症状较明显，持续时间较长，伴轻度躁狂和混合性症状，但不伴躁狂，很少出现精神病性症状。他们的社会经济和功能地位也较高，长期发病率和自杀风险也较高，因此表明这两种类型是不同的，但其严重程度不一定比其他类型高或低。还有第三种双相障碍，被归类为“物质/药物诱发的双相障碍和相关障碍”，指的是那些情绪波动是由药物滥用或治疗药物引起的。这些波动可以通过图1直观地理解。

图1. 两种主要类型双相情感障碍 (BD)的特征性波动

简介

2023年1月27日，来自西班牙阿尔卡拉大学的Miguel A. Ortega及其团队在Mol Psychiatry (IF: 13.437)杂志上发表名为Microbiota-gut-brain axis mechanisms in the complex network of bipolar disorders: potential clinical implications and translational opportunities的研究[1]。

主要结果

从分子水平来看，钙信号通路的改变似乎与BD的发生明显相关。细胞内钙是调控多种细胞内信号级联和神经递质释放的关键。事实上，神经递质失调是BD病理生理学的重要基础。这里必须提到几种神经递质，包括单胺类 (5 -羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素)、谷氨酸、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸 (GABA)。重要的是，这些神经递质的水平可以根据BD的不同阶段而有所不同 (图2)，这可以部分解释在这些患者中观察到的周期性波动。异常的神经传递与脑及其他脑结构的多个结构和功能改变有关，已观察到双相障碍患者在支持情绪处理、情绪调控和奖赏处理的神经回路中存在异常。这些变化也可以根据这些患者的病史而有所不同。例如，图像研究发现精神病性与非精神病性双相障碍患者的脑激活存在显著差异，前者似乎与左侧区域的激活改变有关，而后者则表现出右侧功能的改变。BD患者的大脑也具有神经发生和神经可塑性受损的特征。从这个意义上说，参与这些过程的一些关键分子标志物，如脑源性神经营养因子 (BDNF)的外周变化可以用于了解大脑中发生的显著变化，显示出很有前景的转化应用。在BD患者中还观察到不同神经肽如神经肽Y (NPY)和生长抑素的改变。

图2. 多种因素参与双相情感障碍 (BD)的发病机制

双相情感障碍患者的微生物生态系统

有趣的是，肠道微生物群组成的差异可以部分解释BD的临床表现 (类型和阶段)。尽管目前没有研究躁狂发作时肠道微生物群的组成，但使用益生菌似乎可以防止最近急性躁狂症发作的患者再次住院，从而表明肠道微生物群参与了躁狂发作的发展。相比之下，既往的研究发现，BD受试者在健康期与抑郁期的细菌多样性不同，这一事实对昼夜节律时钟基因ARNTL有表观遗传学影响。尽管样本量较低 (N = 32)，且这些结果可能归因于其饮食模式的差异，但作者观察到，这些微生物变化似乎有助于BD的发病机制。表现为忧郁症形式的BD患者的抑郁阶段与koseri柠檬酸杆菌的IgA应答高于健康或非抑郁症抑郁个体相关。同样地，Painold等人发现，抑郁发作的BD患者中微生物α多样性与疾病持续时间呈负相关，Coriobacteria和放线菌属的水平升高，同时乳球菌科和粪肠球菌属的水平降低。尽管目前还缺乏研究，但我们认为，未来的工作可以针对“混合特征”发作中的肠道微生物群进行研究，还应侧重于研究轻躁狂/躁狂阶段，以确定和理解每个阶段发生的差异 (图3)。

图3. 双相障碍患者肠道微生物群生态系统的主要发现

双相情感障碍的肠道和免疫功能障碍

肠道炎症和随后的全身炎症

睡眠中断也可能加重这种免疫激活和神经炎症。动物模型的最新发现表明，昼夜节律系统的某些成分是小胶质细胞活化和神经炎症的介质。机制研究表明，免疫活动和大脑功能受昼夜节律机制的影响。此外，睡眠卫生取决于自主神经系统中最长神经——控制内脏的迷走神经——的动力学以及脑血流量。慢性睡眠障碍在BD中也有报道。众所周知，昼夜节律系统的失调会减弱细胞抗氧化机制，有利于增加氧化应激和脂质过氧化，因为氧化和亚硝化应激以及较高水平的促炎细胞因子会造成持续损伤。这种破坏的后果在于与HPA轴相关的神经递质释放异常。与此同时，据报道，BD患者的应激性生活事件高于健康人。这些事件会影响BD的易感性、发作和复发，并增加皮质醇水平，然后遵循本文所述的相反方向。图4旨在总结所有这些想法。

图4. 双相情感障碍生理病理学背景下参与神经炎症的因素

结论及展望

双相情感障碍 (BD)是全球范围内一种严重的主要致残性精神疾病，以发作性和进行性情绪波动为特征，伴躁狂和抑郁阶段。BD病理生理学基础的生物学机制尚不完全了解，但似乎涉及复杂的遗传和环境因素。如今，肠道微生物群成为与此类精神疾病相关的新研究的焦点，因为它与在BD中观察到的若干病理生理事件持续相关。在所谓的微生物群-肠-脑 (MGB)轴背景下，研究显示其对宿主神经调控和内分泌功能 (即控制血清素等神经递质的合成或介导下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活)以及宿主免疫应答的调控有很大影响，从而严重调控肠道、全身和脑炎症 (神经炎症)。本综述旨在阐明源于MGB轴断裂的病理生理学机制和可能的治疗方法，主要关注BD复杂网络中的肠道微生物群。了解肠道微生物群的机制及其与免疫系统和其他系统的双向沟通，有助于发现改善这些患者临床管理的新疗法。此外，还将考虑精神类药物对目前用于BD患者的肠道微生物群的影响，以及针对这一生态系统的新治疗方法 (饮食模式、益生菌、益生元等)。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41380-023-01964-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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