背景：
肿瘤中免疫细胞的空间分布、组成和激活状态存在着惊人的差异，这些差异影响着肿瘤的进展和对免疫治疗的反应。阐明肿瘤微环境中控制免疫细胞多样性和功能的机制将为开发更个体化的免疫调节策略铺平道路，从而造福癌症患者。癌细胞凭借其旁分泌和近分泌沟通机制，是免疫环境中肿瘤间异质性的关键因素。
简介：
2023年1月30日，来自荷兰癌症研究所肿瘤生物学和免疫学部门，Oncode研究所的Karin E de Visser教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上发表题为“Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells”的文章[1]。在这篇文章中，作者讨论了癌症细胞的内在特征，包括(epi)遗传异常、信号通路失调和代谢改变，如何在协调免疫景观的组成和功能状态中发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。此外，作者强调靶向肿瘤细胞内在参数或其下游免疫调节途径是如何操纵肿瘤免疫环境以支持抗肿瘤免疫的可行策略。
主要结果：
基因畸变。
癌症基因组通常具有多种体细胞改变，如点突变、DNA片段插入或缺失、基因组扩增和重排。其中一些改变充当“驱动因素”，在肿瘤的发生和发展中发挥作用，而另一些则充当“乘客”。多年来，已经确定了几种肿瘤基因型诱导的免疫调节机制。例如，高染色体不稳定性和肿瘤突变负荷(TMB)被证明可增加新抗原形成和T细胞介导的识别的概率。然而，这些肿瘤通常在未治疗的情况下发生进展，这提示激活机制，从而触发抗肿瘤免疫反应的功能损害或抵抗。事实上，最近的一项研究表明，在染色体不稳定的三阴性乳腺癌(TNBC)细胞中，环GMP-AMP合酶(cGAS)—干扰素基因的刺激因子(STING)激活可诱导白细胞介素-6 (IL-6)依赖性炎症反应，从而促进癌细胞的生存。
免疫肿瘤学领域大大受益于新技术和大型研究，这些研究将人类肿瘤的二代测序与高分辨率免疫图谱相结合，以确定遗传畸变和免疫表型之间的关联。这些大型描述性研究导致了新的肿瘤基因型-免疫表型相关性的数量迅速增长，这需要后续机制研究来揭示癌细胞和免疫系统之间的因果关系。我们集中讨论了在特定癌基因、肿瘤抑制基因和癌细胞中影响肿瘤免疫环境和免疫治疗反应的DNA损伤机制的几个例子。鉴于该领域在过去几年中急剧扩展，我们不得不选择有限数量的基因进行深入讨论。因此，我们选择了多种实体癌共有的、来自独立研究的机制证据表明它们影响免疫环境和对免疫调节策略的应答的频繁发生的遗传畸变，此外，我们还选择了验证其免疫调节作用的临床证据。
图1：癌症细胞内在参数如何调节免疫细胞行为的概述
致癌基因。
肿瘤细胞中的致癌通路可以通过多种机制调节局部和全身免疫景观。例如，导致RAS蛋白致癌活化的错义突变与细胞因子、趋化因子、生长因子和免疫检查点分子的表达改变，以及促进肿瘤炎症和免疫逃逸相关。当在人类癌细胞系和小鼠肺癌模型中表达时，多种突变型KRAS变异体诱导IL-8的表达和分泌，从而促进肿瘤相关的炎症、血管生成和肿瘤生长。另一项研究发现，小鼠肺癌细胞中KRAS-G12D的表达可诱导IL-6的分泌，而对IL-6的药物抑制可减少免疫抑制性巨噬细胞和Treg细胞的内流，从而抑制血管生成和肿瘤进展。另一个具有强免疫调节特性的癌基因是MYC(图2a)。MYC癌蛋白在细胞增殖、分化、代谢和凋亡中发挥关键作用。除了调节癌细胞的行为，致癌的MYC正在成为免疫调节的大师。
癌基因有效合作促进肿瘤进展的能力早已得到公认，但越来越清楚的是，它们也可以相互补充，指导肿瘤免疫状况。在KRASG12D介导的肺腺瘤小鼠模型中，MYC的活化诱导CC-趋化因子配体9 (CCL9)和IL-23的分泌，导致PDL1+巨噬细胞的流入和B细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞的同时丢失，从而导致肿瘤的高度增殖和侵袭性。在已建立的腺癌中阻断CCL9和IL-23或MYC的失活可消除间质变化并触发NK细胞介导的肿瘤消退。
肿瘤抑制基因。
TP53是肿瘤中最常改变的抑癌基因。除了是细胞周期进程、DNA修复、衰老和凋亡的关键调节因子外，p53还具有非细胞自主功能，如改变分泌组(图2b)。通过比较16种不同的基因工程乳腺癌小鼠模型的免疫景观，作者发现乳腺癌细胞中Trp53的缺失是驱动全身性免疫抑制性炎症的主要特征，而不考虑其他潜在的基因突变。在机制上，癌细胞中Trp53的缺失增强了WNT配体的分泌，从而刺激了TME中肿瘤相关巨噬细胞产生IL-1β。IL-1β又增加了免疫抑制性中性粒细胞的系统聚集，促进了转移的形成。"在携带Trp53缺陷肿瘤的小鼠中，阻断WNT分泌可抑制中性粒细胞的扩张和肺转移，但对携带Trp53正常肿瘤的小鼠无影响。此外，在PTEN缺陷的小鼠前列腺癌模型中，Trp53缺失可通过CXCL17介导的免疫抑制性巨噬细胞和Treg细胞募集到TME来促进肿瘤进展。
图2：癌症基因型-免疫表型关系
表观遗传学修饰。
DNA甲基化。
DNA甲基化通过募集参与基因抑制的蛋白或通过抑制转录因子与DNA的结合来调节基因表达。启动子区域CpG岛的甲基化导致转录抑制，而低甲基化或去甲基化导致基因表达增强。对癌症分子数据的分析表明，DNA甲基化的异常是癌症细胞-免疫细胞相互作用的一个重要决定因素。全基因组甲基化缺失的肿瘤与高突变和拷贝数负荷、免疫逃避标签和免疫治疗耐药相关。在黑色素瘤患者中，全基因组低甲基化与PDL1的组成性表达以及炎性细胞因子和生长因子(如IL-6和VEGF)的产生相关，这些因素促进了免疫抑制和ICB耐药。与直觉相反，与PDL1低表达相关的高甲基化也可促进ICB耐药。在实验系统中，甲基化诱导的免疫检查点和内源性干扰素反应的抑制限制了免疫细胞识别和ICB反应。
组蛋白甲基化。
组蛋白修饰影响染色质结构、致密化和转录因子结合，从而调节基因表达和细胞过程，包括细胞凋亡、细胞周期阻滞、DNA损伤修复、自噬、代谢和免疫反应。最近，多组学分析表明肿瘤细胞中的DNA甲基化和组蛋白甲基化是抑制部分三阴性乳腺癌患者抗肿瘤免疫的机制。与其他TNBC亚群相比，TNBC间质亚群的肿瘤显示出更高的突变负荷，并伴有DNA修复基因和SWI/SNF染色质重塑复合物亚单位的缺失，并且基本缺乏浸润的免疫细胞。有趣的是，这些间充质TNBC肿瘤显示出整体DNA低甲基化以及不同区域的DNA甲基化和组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)，这些区域导致IFNG、免疫检查点基因、编码MHC介导抗原呈递成分的基因和Zeste增强子同源物2 (EZH2)基因靶点的表达降低。
组蛋白乙酰化。
组蛋白乙酰化是一个可逆的过程，涉及组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的催化活性。HDACs稳定核小体DNA-组蛋白相互作用，导致转录沉默，而HATs介导转录激活。组蛋白乙酰化已被证明通过多种机制影响癌症免疫。例如，在胰腺癌中，高水平的HAT1与生存率降低和PDL1表达增强相关。在胰腺癌细胞中敲低HAT1通过降低PDL1的表达增加ICB的效果。此外，在无偏倚筛选中，几种HDAC抑制剂(HDACi)被确定为肿瘤细胞中T细胞趋化因子表达的强大激活剂。这些抑制剂增强了T细胞趋化因子CCL5, CXCL9和CXCL10的表达，从而增加了T细胞浸润，抑制了肿瘤生长，延长了小鼠肺癌模型的生存期。
细胞内信号通路。
癌细胞的一个关键特征是异常信号，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及通过外部信号(如生长因子和代谢线索)驱动。虽然我们意识到信号通路通常与癌细胞的(epi)遗传线路密切相关，但有时异常信号通路的潜在原因未知，或因环境而异。作者特别关注通过WNT-β-catenin, TGFβ，NF-ĸB和HIFs的信号传导，以举例说明致癌信号如何阻止抗肿瘤免疫，以及这些知识如何提供新的机会，以改进针对单个肿瘤的信号传导特征的免疫治疗。讨论其他具有免疫调节功能的关键信号通路，包括Janus激酶(JAK) -信号转导和转录激活因子(STAT)、mTOR、NF受体激活因子-ĸB (RANK)和MAPK信号通路。从机制上理解致癌信号如何在癌细胞中发挥免疫调节功能，可以发现新的可行途径，可以在治疗中利用这些途径，将支持肿瘤的炎性TME逆转为有利于抗肿瘤免疫的TME。
图3：肿瘤细胞内在信号传导决定肿瘤免疫微环境
改变的代谢。
在肿瘤的发生发展过程中，癌细胞及其共同进化的TME持续暴露于恶劣的条件和应激中。为了生存和维持生长，细胞适应和代谢重编程是必需的。肿瘤代谢组与免疫抑制和逃避有关，而肿瘤细胞对代谢物的使用、利用和分泌可调节肿瘤细胞-免疫细胞的交互作用。然而，控制癌细胞和免疫细胞代谢重编程的确切信号和机制在很大程度上仍然难以捉摸。细胞内源性机制和细胞外源性营养竞争都与代谢改变有关，但TME中不同细胞类型之间的全部代谢物相互作用尚不完全清楚。单细胞代谢组学和空间多组学的快速发展有望为TME中不同细胞类型之间的代谢重编程和代谢物交流提供新的见解。
图4：癌细胞的代谢重编程影响免疫行为
结论和展望：
在这篇文章中，作者概述了癌细胞的内在特征如何使癌细胞能够调节免疫系统的组成和功能，以及这如何影响癌症的发生、进展和治疗反应。近年来，人们对肿瘤细胞-免疫细胞相互作用的认识不断深入。正在进行的技术进步，包括单细胞多组学和空间技术、基于人工智能的系统生物学方法，以及灵活操作小鼠癌细胞内在特征的体内体细胞基因编辑策略，预计将加速知识获取，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略的基础。(肿瘤)免疫学家、癌症生物学家、(epi)遗传学家和计算专家之间的合作将是推动这一现有和临床相关领域向前发展的关键。
展望未来，个性化的免疫干预策略将需要整合全面的多组学肿瘤特征、免疫分析、动态监测液体活检样本以评估基于血液的生物标志物，以及计算数据分析和转化，同时在临床相关的体外和体内模型中进行机制研究。我们认为，癌细胞内在和外在特征共同决定了局部和全身免疫状况，这些知识将指导临床决策，并为个性化的新型治疗方法开辟道路。在这篇综述中讨论的癌细胞的内在特征仅代表了调节免疫行为的许多参数的一部分，而单细胞技术、体细胞小鼠模型和人工智能的最新进展，以及涉及免疫疗法的正在进行的临床试验的数量将在未来几年加速这一令人兴奋的领域。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36717668/
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
