导读
越来越多的证据表明，肠道微生物区系紊乱在系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制中起着重要作用，但对肠道病毒群的作用尚不清楚。在这项研究中，从76名未经治疗的SLE患者和75名健康对照中分离出的粪便病毒样颗粒(VLP)进行了肠道病毒谱分析。在SLE肠道中，噬菌体的比例显著增加，并且改变的病毒分类群与临床参数相关。在SLE患者中，肠道病毒群和细菌体密切相关。肠道病毒和细菌标志物的组合在区分SLE患者和健康对照组方面表现出更好的性能。此外，来自未经治疗的SLE患者的VLP促进了上皮细胞系和人类免疫细胞中干扰素-a的产生。有趣的是，治疗后SLE患者的VLP中的干扰素刺激能力减弱。我们的发现可能为SLE的发病机制提供新的见解。进一步深入了解肠道病毒可能有助于为SLE患者开发未来的生物标记物和治疗方法。
论文ID
题目：Disturbed gut virome with potent interferonogenic property in systemic lupus erythematosus
译名：系统性红斑狼疮中具有很强的干扰素致病特性的肠道病毒干扰
期刊：Science Bulletin
IF：20.577
发表时间：2023.1.18
通讯作者单位:中国医学科学院
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.01.021
主要内容
系统性红斑狼疮(SLE)是一种以自身抗体产生异常和多器官损害为特征的典型自身免疫性疾病。目前，系统性红斑狼疮尚无治愈方法，对疾病暴发的有效控制也远不能令人满意，原因是我们对疾病的发病机制认识有限。包括微生物区系在内的多种环境因素参与了SLE的发病过程。我们先前在未经治疗的SLE患者中发现了一种调节失调的肠道微生物区系，其丰富度和均衡度降低，这可能部分是由于某些细菌从口腔到胃肠道的异常运输。肠道微生物区系失调在SLE发病机制中的作用机制可能包括肠道屏障的破坏、分子拟态的诱导、微生物代谢产物的改变以及随后的免疫失调。肠道微生物区系由细菌、真菌和病毒组成。然而，由于技术的限制，以往的研究大多集中在丰富的肠道细菌上，而SLE患者的肠道病毒群仍未被探索。
在本研究中，研究者描述了未治疗的SLE患者肠道VLPs的病毒组特征，其特征是噬菌体异常富集，而真核病毒数量众多具有潜在临床意义的受干扰噬菌体。肠道病毒群与肠道细菌群关系密切，表明SLE患者肠道内两个生态群落之间存在动态平衡。将病毒标记物与来自SLE相关肠道微生物区系的细菌标记物相结合，可以在构建SLE诊断模型方面获得更高的准确性。鉴于高度的准确性和易得性，结合细菌体和病毒体的肠道微生物区系特征可以作为当前SLE诊断小组的重要补充。重要的是，我们发现了与SLEs相关的肠道VLP具有异常的干扰素刺激倾向，这表明肠道病毒异常参与SLE发病的可能机制。
系统性红斑狼疮患者和健康对照组肠道病毒群的多样性
与肠道细菌组不同，根据α和β多样性的评估，SLE患者的肠道病毒群在群落水平上与HCS相比没有显著变化，或者在皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗前后没有显著变化。然而，这些结果并不一定意味着与SLE相关的肠道病毒没有社区水平的变化，因为在健康人群中，肠道病毒的异质性被证明高于肠道细菌群的异质性。因此，可能需要一个更大和足够的样本量来研究SLE病毒，以确定差异。此外，肠道病毒体比肠道细菌体对宿主相关的内源和外源协变量具有更高的响应性，这可能是其高度个体异质性的原因。
我们特别发现，在未经治疗的SLE患者的肠道病毒中，噬菌体的相对增加，这是肠道病毒的主要组成部分，可以感染细菌。在我们的SLE队列中改变的病毒分类群也大多是噬菌体。同样，在易患1型糖尿病的儿童中，随着时间的推移，噬菌体而不是真核病毒发生了变化。此外，噬菌体疗法已经被证明在治疗一些病原体对抗生素具有抗药性的细菌感染方面是有效的。鉴于肠道菌群失调在SLE发病机制中的作用，通过噬菌体治疗调节肠道细菌可能对SLE有治疗潜力。
肠道病毒和细菌体对系统性红斑狼疮的诊断价值
在SLE患者和HCS患者肠道病毒的分类差异中，据报道，SLE富集型DrulisVirus通过裂解成熟的生物膜来定植病原体肺炎克雷伯菌并限制其感染。虽然在肠道中没有报道，但在SLE患者的皮肤病变中肺炎克雷伯菌减少了。富含SLE的葡萄球菌噬菌体phiRS7的丰度与SLEDAI、ESR、CRP水平呈正相关，其宿主葡萄球菌在SLE皮损中增多，其唾液丰度与SLEDAI呈正相关。CRASS类病毒是人类肠道中含量最丰富的病毒之一，在SLE患者中发现显著减少，这与在类风湿性关节炎或炎症性肠病患者中观察到的结果一致，表明CRASS类病毒在这些自身免疫性/炎症性疾病中具有潜在的有益作用。由于对人类微生物区系，特别是SLE的了解有限，我们很难就特定病毒在SLE发病机制中的作用得出任何可靠的结论。未来的功能研究，至少在疾病模型中，迫切需要获得对肠道病毒的机械性见解。
从功能上讲，我们发现SLE肠道病毒与促进干扰素-α的产生有关，干扰素-α是I型干扰素(干扰素-I)的主要成分，具有抗病毒作用。作为一个关键的致病特征，干扰素-I信号的持续激活促进了SLE自身抗体的产生、细胞死亡和器官损伤。在这项研究中，我们发现SLE肠道VLP诱导的上皮细胞和原代人类免疫细胞，特别是中性粒细胞、T细胞和B细胞中的干扰素-α水平显著升高。有趣的是，SLE VLP的干扰素刺激特性在有效治疗后减弱，表明其与SLE疾病活动平行进化。
通常，当人类细胞在病毒感染过程中通过模式识别受体(PRRs)感受到真核病毒(如病毒RNA或DNA)的病原体相关分子模式(PAMPs)时，IRF3和IRF7等转录因子被诱导，随后激活下游的干扰素-I系统。有趣的是，以细菌为宿主的噬菌体也可以直接驱动哺乳动物细胞产生干扰素-a。例如，铜绿假单胞菌的丝状噬菌体可以被白细胞内吞，并通过刺激PRR TLR3来推动干扰素-α的产生。在这种情况下，SLE患者粪便VLP中调控失调的真核病毒和噬菌体都可能通过PAMP-PRR识别等机制参与促进IFNA的产生。在SLE患者的肠道VLP中发现了几个葡萄球菌和乳球菌噬菌体。葡萄球菌和乳球菌属细菌可以激活人类细胞中的干扰素-I，这可能归因于它们所含的噬菌体。胃肠道过度产生干扰素-α的SLE相关病毒的确切贡献者值得进一步探讨。
SLE患者和健康对照组肠道VLP感染的上皮细胞和免疫细胞
总结
综上所述，本研究表明，在SLE中，肠道病毒体也受到干扰，加强了在自身免疫条件下同时分析肠道病毒体和细菌体作为一个整体的重要性。我们进一步证明，在SLE中，紊乱的肠道病毒可以驱动干扰素-I反应，从而为SLE的发病机制提供了新的见解。对人体部位病毒群落的深入研究有望深入了解紊乱的微生物区系在系统性红斑狼疮发病机制中的作用，这可能有助于开发未来的生物标志物和治疗方法。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.01.021
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
