组织CD14+CD8+ T细胞被髓系细胞重编程并受LPS调节

背景

肝脏沐浴在细菌产物中，包括从肠门静脉血管系统转运的脂多糖，但保持耐受状态，这被持续的病原体和肿瘤所利用。为了肝病的成功免疫治疗，需要更好地理解介导这种耐受性的细胞基础，同时允许向免疫或免疫病理学的转变。

简介

2023年1月25日，来自英国伦敦大学的Laura J. Pallett及其团队在Nature (IF: 42.778)杂志上发表名为Tissue CD14+CD8+ T cells reprogrammed by myeloid cells and modulated by LPS的研究[1]。

主要结果

人肝脏中的CD14+ CD8+ T细胞

我们观察到在人肝组织内划分的CD8+ T细胞的可变部分被CD14、TLR4和髓样分化因子2 (MD-2)染色，这些是典型地在髓样细胞上发现的LPS受体的组分 (图1a)。通过使用成像流式细胞术对αβT细胞受体 (αβTCR)、CD8、CD14和TLR4进行单细胞共染色显像 (图1b)，并通过确认表达CD14的CD8+ T细胞在大小、形态外观和αβTCR、CD45和CD3ζ链的表达方面与不含CD14的常规肝内CD8+ T细胞相当 (图1c)，我们进一步排除了CD14+ CD8+ T细胞代表T细胞/单核细胞双链体或非典型髓细胞的可能性。CD14+ CD8+ T细胞对髓样细胞高表达的其他表面受体 (包括TLR2、CD36和HLA-DR)的富集相似 (图1d)。CD14+ CD8+ T细胞在肝内CD8+ T细胞中所占比例变化很大，而它们通常在同一供体的配对外周血样本中几乎检测不到 (图1e，f)。

图1. 人肝脏中的CD14+ CD8+ T细胞

CD14+CD8+ T细胞的功能特征

我们假设，获得CD14后的肝脏CD8+ TRM细胞在髓系细胞的引导下具有不同的功能特征。肝髓样细胞可以通过局部细胞因子释放或转运、代谢产物交换、抗原呈递和共刺激来形成耐受和/或激活邻近T细胞。一项功能获得筛选最近确定了几个髓系限制性基因，认为它们在改造T细胞以促进其活化和效应功能方面最有效。因此，我们研究了CD14染色的人肝脏CD8+ T细胞部分与其直接离体的CD14 CD8+ T细胞对应部分相比，是否具有明显的活化状态和功能潜力。与剩余的肝内CD8+ T细胞相比，人肝CD14+CD8+ T细胞表达慢性激活标记CD57和增殖标记Ki-67的比例更高 (图3a)，与原型CD8+ TRM细胞相反，后者的周转率较低。离体人肝CD14+CD8+ T细胞构成高活化群体，CD38显著增加，CD25显著上调，但与CD14 CD8+ T细胞相比，PD-1表达百分比相当 (图3b)。

图3. CD14+ CD8+ T细胞的免疫调控功能

细菌LPS形成CD14+CD8+ T细胞

我们假设，肝脏中大量暴露于细菌壁LPS和脱落LPS可能会促进和/或差异扭曲MNP与局部驻留T细胞的相互作用，从而增加CD14+CD8+ T细胞和/或改变其功能特征。先前的报告显示，外源性CD14的结合可赋予缺乏内源性表达的细胞LPS应答性，并提示人CD8+ T细胞可上调足够的功能性TLR4，以在体外抗CD3活化后直接对LPS应答。首先，我们发现荧光标记的LPS优先结合离体肝脏CD8+ T细胞的CD14表达部分和基质细胞诱导的CD14+CD8+ T细胞，结合随时间逐步增加 (图4a)。用紫外线灭活的大肠杆菌刺激荧光激活细胞分选 (FACS)分选的CD14+CD8+ T细胞，与在静息状态或TCR接合后观察到的情况相比，产生了可溶性介质的明显特征 (图4b)。CD14+CD8+ T细胞对大肠杆菌的反应主要是产生先天类肝保护性细胞因子 (IL-6，IL-33)以及驱动中性粒细胞募集、T细胞中性粒细胞募集和伤口愈合的趋化因子，包括CXCL8 (IL-8) (图4b)，之前发现CXCL8是由部分HBV特异性CD8+ T细胞产生的。这些数据提出了CD14+CD8+ T细胞在获得CD14后获得一些对LPS的直接反应性的可能性，就像之前描述的其他细胞类型一样。

图4. 细菌LPS形成CD14+ CD8+ T细胞

结论及展望

本研究表明，在人类肝脏中，不同比例的CD8+ T细胞对CD14和其他原型髓样膜蛋白进行共染色，并在肝脏2区的CD14高髓样细胞附近富集。CD14+ CD8+ T细胞在同种异体肝移植、肝病毒特异性和肿瘤膨胀反应以及肝硬化腹水中优先聚集在供体池内。CD14+ CD8+ T细胞表现出更新、活化和组成性免疫调控功能的增加，体外产生高稳态IL-10和IL-2，TCR参与后抗病毒/抗肿瘤因子功能增强。这种CD14+ CD8+ T细胞轮廓可以通过从单核吞噬细胞获得膜蛋白 (包括脂多糖受体复合物)来重现，从而导致体外TCR重定向T细胞的肿瘤杀伤增强。CD14+ CD8+ T细胞表达整合素和趋化因子受体，有利于与局部间质的相互作用，这可以通过CXCL12促进它们的诱导。脂多糖还可以增加体外和体内CD14+ CD8+ T细胞的频率，并使其功能偏向于产生趋化和再生细胞因子。因此，肠道肝轴中的细菌产物和组织基质因子可以通过驱动具有免疫调控能力的CD8+ T细胞的髓样指令来调控肝脏免疫。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05645-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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