纳米甜甜圈——用于光化学疗法放大免疫原性细胞死亡以增强抗肿瘤治疗

免疫疗法在治疗肝细胞癌（HCC）方面显示出巨大的前景，然而，由于免疫原性不足和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）导致HCC患者对免疫疗法的反应率低，这是一个巨大的挑战。在此，该研究构建了一个简单的自组装过程，从DOX/透明质酸钠、ICG/羟乙基壳聚糖纳米复合物和HCC位点靶向的半乳糖胺-透明质酸钠共轭物构建了一个甜甜圈状的多功能多糖纳米平台（GH-PID）。GH-PID纳米复合物表现出优异的HCC靶向能力和协同的光化学治疗效果。此外，近红外激光照射的GH-PID纳米颗粒在HCC小鼠模型中显示出强大的治疗效果，这是由于光化学疗法增强了免疫细胞死亡（ICD）的效果。显著的ICD与PD-1抗体相结合，通过使树突状细胞成熟，增加CD8+T细胞浸润，抑制免疫抑制性骨髓源性抑制细胞的扩增，以及改善免疫抑制性TME，有效地根除原发肿瘤，抑制HCC的远处肿瘤生长和肺部转移。本研究提供了一种简便的、多功能的策略来构建集多功能性和高效的HCC靶向能力于一体的纳米颗粒，基于纳米颗粒的ICD诱导剂在增强全身性抗肿瘤免疫力和PD-1/PDL-1阻断疗效方面具有很大的前景。

图1. GH-PID的构建示意图，协同光化学疗法诱导的ICD，以及ICD和PD-1阻断组合激活的强大的全身抗肿瘤免疫力

图2. GH-PID材料表征

图3. GH-PID性质评价研究

在HepG2肿瘤携带的BALB/c裸鼠体内研究GH-PID的体内生物分布，并使用ICG作为荧光探针进行体内成像。静脉注射材料后，肿瘤部位的荧光信号随时间逐渐增加，在注射后24小时达到最大值。此时，GH-PID组肿瘤的荧光强度比H-PID组高1.78倍。GH-PID纳米颗粒在正位HCC中表现出良好的肿瘤靶向能力。同时，为了进一步探索GH-PID纳米颗粒在小鼠体内的分布，对GH-PID、H-PID和自由药物组血液中的DOX浓度进行了定量监测。GH-PID纳米颗粒的平均停留时间比游离DOX的时间长。H-PID纳米颗粒具有与GH-PID纳米颗粒相似的药代动力学参数，在血液循环中保持其结构稳定，并显示出较长的血液循环期，有利于药物在实体瘤中的积累。

图3. GH-PID的体内分布和光热/光动力性能

对GH-PID在HepG2肿瘤携带小鼠身上的抗肿瘤效果进行了评估。与PBS对照组相比，所有治疗组都表现出不同程度的肿瘤生长抑制（TGI）。具体来说，ICG@DOX、H-PID和GH-PID组只发挥了化疗作用，表现出相对较弱的TGI。因此，他们的相对肿瘤增殖（RTP）率是相似的。治疗14天后，对肿瘤进行提取、拍照和称量。GH-PID + L组显示最小的肿瘤体积，最高的TGI率为98.64%，而肿瘤重量最低。这些结果进一步证实了GH-PID加激光照射通过协同化疗/PTT/PDT表现出强大的抗肿瘤作用。

图4. GH-PID抗肿瘤研究

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202208486

转自：“NANO学术”微信公众号

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