基于蛋白质/生物矿化纳米探针用于肿瘤的双模式磁共振成像和治疗

各种功能性纳米材料已经被用于诊断和治疗用的纳米药物。然而，当纳米粒子浸入生物液体时，与蛋白质相互作用，形成"蛋白冕"，严重改变了纳米药物的生物特性。在此，该研究开发了一个强大的策略，以蛋白质包裹的Fe3O4纳米粒子和生物矿化为基础，构建治疗性纳米探针。通过用勒米厄冯鲁德洛夫试剂处理油酸酯包覆的Fe3O4纳米粒子，制备了水溶性的羧酸Fe3O4纳米粒子。牛血清白蛋白（BSA）被用作模型蛋白，在Fe3O4纳米颗粒表面形成一个蛋白冕，赋予Fe3O4纳米颗粒以生物相容性和非免疫原性。蛋白冕还为Fe3+与单宁酸（TA）的仿生物矿化提供了模板，以构建Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针。TA-Fe(III)生物矿物质不仅可以作为光热治疗剂，还可以与血浆中的不饱和转铁蛋白相互作用，形成一个 "混合"冕，使纳米探针能够通过转铁蛋白受体的调解而靶向肿瘤细胞，而转铁蛋白受体通常在肿瘤细胞膜上过度表达。

图1. Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针的结构及其治疗功能

一旦被肿瘤细胞吸收，酸性溶酶体中苯酚羟基的质子化将导致Fe3+的释放，通过铁诱变/凋亡混合途径诱导肿瘤细胞死亡。此外，释放的Fe3+可以提升T1加权的MR成像性能，而Fe3O4纳米颗粒可以作为T2加权的MR成像对比剂。因此，纳米探针可以通过控制蛋白冕和生物矿化，实现增强的双模式MR成像和肿瘤的联合治疗。

图2. Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针对细胞的结合能力及生物毒性

在体外实验的基础上，Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针被用于检测4T1皮下肿瘤的BALB/c小鼠的肿瘤，而Fe3O4@BSA纳米颗粒被设定为对照。小鼠的T1和T2加权MR图像是在静脉注射前和静脉注射后的不同时间点采集。Fe3O4@BSA-TAFeIII在注射后1小时逐渐增强了肿瘤部位的T1加权成像对比度，使肿瘤更加明亮。然后，T1信号强度在注射后3小时达到最大值，并在注射后3至4小时之间略有变化。结果表明，纳米探针可以通过释放Fe3+来提高肿瘤区域的T1信号。在注射Fe3O4@BSA-TAFeIII探针1小时后，肿瘤部位呈现T2信号，这使得肿瘤在T2加权成像中更暗。

图3. 体内MRI成像

基于体外杀伤肿瘤细胞和体内肿瘤靶向MRI的效率，进一步评估了Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针的治疗效果。通过将肿瘤细胞接种在BALB/c小鼠右后腿的侧面区域，建立4T1皮下肿瘤模型。将皮下肿瘤大小为150mm3的小鼠随机分为5组（n = 5），分别接受PBS、紫杉醇（PTX）和Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针的静脉注射。在这3组中，两组接受Fe3O4@BSA-TAFeIII治疗，同时接受808纳米近红外激光照射10分钟或650纳米激光照射相同时间。注射Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针的小鼠的局部肿瘤温度在808和650纳米的照射下分别急剧上升21.7和24.9℃，因此热量能够消融大部分的肿瘤细胞。808纳米激光的单次射击可以大大减少肿瘤的大小，甚至消除纳米探针治疗后的肿瘤，并且在20天的治疗中没有观察到复发。此外，用650纳米激光照射的肿瘤也得到了有效的抑制，在PTT的第一天后，除了一只小鼠在治疗后有轻微的复发外，其余四只小鼠的肿瘤都缩小了，并有黑色的疤痕。

图4. Fe3O4@BSA-TAFeIII纳米探针的治疗作用

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c05917

转自：“NANO学术”微信公众号

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