迷幻药治疗精神疾病新突破，Science 指出「毒药」起效的关键原因

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

麦角酰二乙胺（LSD）、二甲基色胺（DMT）、俗称「摇头丸」的二亚甲基双氧安非他明（MDMA）、从致幻蘑菇中提取出的成分裸盖菇素（psilocybin），这些化合物有一个臭名昭著的名字：迷幻药。它们能强烈影响人的意识状态和情绪，造成幻觉，还具有潜在的成瘾性，因此被很多国家列入违禁品。

但随着科学家对其作用机制的深入理解，毒药可以「走上正途」变成良药。事实上，人们开发迷幻药的「初心」就是为了治疗精神疾病，例如重度抑郁症、创伤后应激障碍、酒精成瘾等。近期的一些临床试验表明，DMT、裸盖菇素用于重度抑郁症的治疗可以比现有的药物更迅速地起效，裸盖菇素与辅助疗法联合使用时还显示出持续的治疗效果。

这类迷幻药之所以有快速、持续的治疗效果，很可能是因为它们有促进皮层神经元再生长的能力。实验表明，这类迷幻药能促使神经细胞迅速生长出新的树突，树突上形成新的树突棘结构。而抑郁症等多种精神障碍的一个标志性变化，就是大脑皮层中树突棘密度降低了。

在这一机制中，迷幻药与 5-羟色胺 2A 受体（5-HT2AR）的结合是促进神经元生长和重塑神经连接的关键。令人困惑的是，科学家们发现，同样作用于该受体的一些药物分子，包括 5-羟色胺（5-HT）本身，却没有表现出促进可塑性的相同作用。

为什么迷幻药有这种特殊的本领？在顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，加州大学戴维斯分校（UC Davis）的一支研究团队找到了重要影响因素，那就是 5-HT2AR 的位置。这一发现将有助于指导精神疾病新药物的开发。

这支研究团队注意到，DMT、裸盖菇素等迷幻药的化学结构特性让它们可以轻易地通过细胞膜进入细胞内部。这一点与 5-羟色胺不同，因为 5-羟色胺本身是极性分子，也就意味着它能很好地溶解于水，但不容易穿过包裹着细胞的脂质膜。

于是，研究人员尝试用化学方法调整药物改变不同 5-HT2AR 激动剂进入细胞的能力，包括利用转运蛋白帮助 5-羟色胺穿过细胞膜。细胞实验的结果显示，5-HT2AR 激动剂对神经细胞的促生长能力，和它们穿越细胞膜的能力有关。

按照通常的理解，作为药物靶标的受体一般是在细胞膜上，面向胞外。但有趣的是，研究人员进一步探索发现，在神经细胞中，5-HT2AR 不仅位于细胞表面，还有很多集中在细胞内部，尤其是在高尔基体等细胞器结构的周围。而同类型的其他受体则位于细胞表面。

这一发现意味着，细胞内部的 5-HT2AR 被激活，产生的效果与细胞表面的受体被激活并不相同。「这些结果也解释了为什么 5-羟色胺没有类似迷幻药的可塑性。」研究论文的摘要总结说，「我们的工作强调了位置偏差在 5-HT2AR 信号传导中的作用，确定了细胞内的 5-HT2AR 为治疗靶标，并提出了一种耐人寻味的可能性，即 5-羟色胺可能不是大脑皮层中细胞内 5-HT2AR 的内源配体。」

该研究的负责人 David E. Olson 教授表示，「这让我们对受体如何促进可塑性的机理有了更深入的了解，可以帮助我们设计出更好的药物。」

转自：“丁香学术”微信公众号

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