肿瘤细胞的转移扩散是癌症相关死亡的主要原因。从原发灶肿瘤脱落的循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells, CTCs）被认为是肿瘤远端转移的「种子」。然而，目前关于 CTCs 在血液中如何逃脱宿主免疫监视的机制尚不清楚，也缺乏有效的抑制 CTCs 转移扩散的治疗方案。了解 CTCs 在血液微环境中的传播机制，研究 CTCs 与血液中免疫细胞之间的相互作用有助于更好地识破肿瘤的转移计划，并可能提供一种通过激活宿主免疫系统来阻断癌症转移的全新治疗策略。
近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室石虎兵教授团队联合四川大学华西医院马学磊副教授在 Cancer Cell 发表封面研究论文 Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance，发现了 CTCs 与 NK 细胞间新的免疫检查点分子对 HLA-E:CD94-NKG2A，阐明了 CTCs 逃避宿主免疫监视的新机制，进而提出靶向免疫检查点 HLA-E:CD94-NKG2A 抑制肿瘤转移的治疗策略。
封面设计灵感来源于中国古典四大名著之一的《西游记》。当孙悟空（NKs）识破美丽的小女孩是由一心想吃唐僧肉的白骨精（CTCs）所变，并要尝试将其杀死时，白骨精会通过假装楚楚可怜唤起唐僧（血小板）的悲悯之心来保护她，猪八戒（HLA-E）也被唐僧误导，以致最后阻碍了对白骨精的制服。
为了研究 CTCs 的转移机制，团队以胰腺导管癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）肝转移为模型，利用单细胞转录组测序技术刻画了 PDAC 原发灶肿瘤、CTCs 和肝转移灶肿瘤微环境的转录普特征，基于 CellPhoneDB 分析了原发灶肿瘤细胞、CTCs 和转移灶肿瘤细胞与免疫细胞间的相互作用，鉴定出 CTCs 与 NK 细胞间特异性的免疫检查点分子对 HLA-E:CD94-NKG2A。
并通过体内外实验，证明了利用 anti-NKG2A 的阻断抗体或者 shHLA-E 阻断该免疫检查点分子对的结合可有效的抑制肿瘤转移，表明 HLA-E:CD94-NKG2A 是 CTCs 与 NK 细胞间的一个新型的免疫检查点分子对。
首先，基于 CellPhoneDB 数据库，研究者们对肿瘤细胞与不同类型免疫细胞之间的相互作用进行探索。结果发现，在原发或转移病灶的肿瘤微环境中，肿瘤细胞与多种类型免疫细胞发生相互作用，如 CD8+T 细胞、巨噬细胞、NK 细胞等。而 CTCs 主要通过其表面的 HLA-E 分子与 NK 细胞上的 CD94-NKG2A 分子发生特异性的相互作用。
值得注意的是，无论是原发或转移病灶肿瘤微环境中还是血液环境中，大多数 NK 细胞都表达 CD94-NKG2A，但 HLA-E 在 CTCs 上的表达水平要远高于实体病灶中的肿瘤细胞。
接下来，研究者们利用体外实验和体内动物实验验证表明，使用抗 NKG2A 抗体治疗或使用遗传学手段敲低 HLA-E 的表达来阻断 CTCs 和 NK 细胞的结合和互作能够显著抑制 PDAC 肿瘤转移，并显著提高发生肺转移的 PDAC 小鼠在接种肿瘤后第 27 天的总生存率。
另外，阻断 HLA-E:CD94-NKG2A 之间的互作，其抗肿瘤效果仅局限于在血液循环中流动的 CTCs，那些已经成功转移阵地、定植在新器官的肿瘤细胞不受影响。
进一步的分子机制研究发现，血小板来源的 RGS18 通过 AKT-GSK3β-CREB 信号通路驱动 CTCs 中 HLA-E 的表达上调。通常认为，血小板通过黏附在 CTCs 表面形成物理屏障保护 CTCs 抵御免疫毒性细胞的攻击。有趣的是，该研究发现 CTCs 可以内吞血小板，并获得 RGS18 基因，从而帮助 CTCs 逃避 NK 细胞的免疫监视。这一发现为研究血小板促进肿瘤转移提供了新的思路。
综上所述，本研究发现了 CTCs 新的免疫检查点分子 HLA-E:CD94-NKG2A，揭示了 CTC 通过血小板来源的 RGS18 上调免疫检查点 HLA-E 逃避宿主免疫监视的新机制，为治疗肿瘤转移提供了新的靶点和思路。
四川大学华西医院刘小伟助理研究员、四川大学生物治疗国家重点实验室博士研究生宋金恩、刘馨雨和四川大学华西医院张浩副教授为文章的共同第一作者，四川大学生物治疗国家重点实验室石虎兵教授和四川大学华西医院生物治疗科马学磊副教授为通讯作者。
通讯作者简介
石虎兵，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室教授，博士生导师。主要通过多维组学技术，从事肿瘤 MAPK 通路分子靶向和 PD-1-PD-L1 免疫检测点抑制剂的精准个体化治疗机理研究。
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马学磊，副教授，博士生导师，华西医院生物治疗科副主任，四川省学术和技术后备人才，专攻于肿瘤转录组学和生物信息研究，及肿瘤诊断的新方法和人工智能识别技术的医疗应用。欢迎优秀学子加入（临床和基础均招收），招生专用邮箱 mxlmax@163.com。
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