英文原题：Computational Study of Iron-Catalyzed Intramolecular [2 + 2] Cycloaddition and Cycloisomerization of Enyne Acetates: Mechanism and Selectivity
通讯作者： Xiufang Xu (许秀芳)
作者：Haoran Wang (王浩然), Qingyang Zhou (周清扬), Ailin Gao (高艾琳), Zhenfeng Shang (尚贞锋), Ruifang Li (李瑞芳)
背景介绍
过渡金属催化的环加成反应为构建多环融合环化合物提供了一种有效的策略。酰氧基在有机化合物中容易被引入和消除，它在两个碳原子之间的迁移可以促进化学键的形成。2016年，Plietker小组报告了铁催化的乙酰炔酯的环异构化反应，该反应中烯烃分子的末端有取代基，产生连烯基吡咯烷产物（Teske, J.; Plietker, B. A Redox-Neutral Fe-Catalyzed Cycloisomerization of Enyne Acetates. ACS Catal. 2016, 6, 7148–7151.）。两年后，他们以烯烃基末端没有取代基的乙酰炔酯为底物，实现了铁催化的分子内[2+2]环加成，生成了桥环化合物（Kramm, F.; Teske, J.; Ullwer, F.; Frey, W.; Plietker, B. Annelated Cyclobutanes by Fe-Catalyzed Cycloisomerization of Enyne Acetates. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13335–13338.）（图1）。
图1. 烯烃末端的取代基R对反应选择性的影响
文章亮点
1. 通过DFT计算，探讨了铁催化乙酰炔酯的环异构化和[2+2]环加成的反应机制。
2. 揭示了乙酰炔酯中烯基末端的取代基R对反应选择性的影响的来源。
图文解读
该反应可能的反应机理如图2所示。Plietker小组的实验结果表明，当乙酰炔酯中C7原子上的R基为氢时，反应更倾向于沿途径a进行，而当R基不是氢时，反应更倾向于沿途径b进行。
图2. 铁催化乙酰炔酯的(a)[2+2]环加成和(b)环异构化的可能机制
铁催化乙酰炔酯[2+2]环加成得到氮杂双环[3.2.0]庚烷产物的反应机制
如图3所示，首先，随着一个PPh3配体从铁中心解离，铁催化剂与底物H-sub中的碳-碳三键复合，得到H-IM0。在H-IM0的三种自旋态中，单重态1H-IM0的吉布斯自由能最低，表明其为基态。然后，通过连续的两个过渡态H-TS1和H-TS2发生分步的1,2-酰氧基迁移，得到卡宾铁中间体H-IM2。三重态的H-TS1比单重态的自由能低3.4kcal/mol，而单重态的中间物H-IM1的自由能比三重态的低3.6kcal/mol。因此，从单重基态1H-IM0开始，在分步进行的1,2-酰氧基迁移的第一步中，必须通过3H-TS1发生向三重态表面的自旋交叉，以获得1H-IM1。
图3.中间体H-IM2的形成的吉布斯自由能曲线
接下来，随着C6=C7双键与铁中心的配位，1H--IM2可以形成两个旋转体1H--a-IM3和1H-b-IM3。在1H--a-IM3中，酰氧基离金属中心很远。而在1H--b-IM3中，酰氧基是朝向金属中心的。随后反应沿着两条不同的途径进行。在途径H-a（图4）中，1H--a-IM3依次经历了[2+2]环加成、1,2-酰氧基迁移、还原消除，形成氮杂双环[3.2.0]庚烷产物，其中还原消除是途径H-a的决速步，自由能垒为29.6kcal/mol（从1Fe-cat到3H-a-TS5）。在途径H-b（图5）中依次发生[2+2]环加成，1,4-酰氧基迁移，产生连烯基吡咯烷产物。1,4-酰氧基迁移的第一步是途径H-b的决速步，其自由能垒为38.4kcal/mol（从1Fe-cat到1H-b-TS4），比途径H-a的自由能垒高8.8kcal/mol。因此，对于没有烯烃末端取代物的乙酰炔酯的铁催化反应，途径H-a更有利，得到环丁烷产物，与实验结果一致。此外，该反应主要发生在单重态和三重态表面，具有双态反应性。
图4 .从中间物H-IM2沿H-a途径形成氮杂双环[3.2.0]庚烷产物H-a-pro的吉布斯自由能曲线
图5 .从中间体H-IM2沿H-b途径形成连烯基吡咯烷产品H-b-pro的吉布斯自由能曲线
铁催化乙酰炔酯环异构化产生连烯基吡咯烷产物的反应机理
Plietker组的实验表明，当采用烯端有取代基的乙酰炔酯作为底物时，会产生连烯基吡咯烷产物。我们以甲基取代的乙酰炔酯R-sub（图6）为模型底物，对铁催化的R-sub的[2+2]环加成和环异构化的吉布斯自由能曲线进行了计算研究。图6显示了R-sub [2+2]环加成和环异构化的有利路径，这些路径也具有自旋交叉的特点。从图6中可以看出，在底物与铁催化剂配位后，发生分步的1,2-酰氧基迁移，得到铁卡宾中间体R-IM2，它可以沿着两条不同的途径进行反应，两条途径所涉及的步骤和决速步与底物H-sub（不带取代基的乙酰炔酯）的反应相似。然而，与H-sub的反应不同，途径R-a的自由能跨度为31.9kcal/mol（从1Fe-cat到3R-a-TS5），而途径R-b的自由能跨度为28.2kcal/mol（从1Fe-cat到1R-b-TS4），比途径R-a低3.7kcal/mol，表明途径R-b是有利途径，从而得到连烯基吡咯烷产物。我们的计算结果与Plietker组的实验结果一致。
图6. 铁催化[2+2]环加成和环异构化的烯烃末端取代的乙酰炔酯R-sub的吉布斯自由能曲线
不同底物的选择性的起源
显然，相对于H-b途径，R-b途径决速步的势垒显著下降，使途径R-b变得有利，得到连烯基吡咯烷产物，而非氮杂环[3.2.0]庚烷产物。为了理解1R-b-TS4相对于1H-b-TS4势垒的显著降低，我们进一步分析了两种途径的决速步中C7原子的Hirshfeld电荷沿IRC轨迹的变化。如图7a和7b所示，与中间体1R-b-IM4和1H-b-IM4相比，IRC在过渡态1R-b-TS4和1H-b-TS4的原子C7上分别显示出明显的正电荷增加，这表明Fe-C7键的断裂伴随着电子从C7转移到铁中心，使C7成为碳正离子。因此，我们认为反应体系在向TS4转变的过程中C7获得了明显的碳正离子特性。重要的是，1R-b-TS4中甲基的存在可以通过超共轭作用稳定C7上的正电荷，这就显著降低了1R-b-TS4的能量，从而使R-b途径的能垒显著降低。为了进一步证实超共轭对降低能垒的作用，我们分别计算了用两个甲基取代C7的两个氢，以及用一个Ph基取代C7的一个氢的过渡态1R-b-TS4的自由能垒，这两种取代都导致了更强的超共轭作用，使自由能垒分别降低到25.4kcal/mol和24.7kcal/mol。
图7. (a) R-b-TS4的C7原子上的Hirshfeld电荷沿IRC的变化。(b) H-b-TS4的C7原子上的Hirshfeld电荷沿IRC的变化。为清晰起见，只显示了靠近反应中心的结构。
此外，对于过渡态1R-b-TS4，IRC显示，从中间体1R-b-IM4到过渡态1R-b-TS4的反应过程是不同步的，在这个过程中，Fe-C7键首先断裂，然后Fe-O8键部分断裂，得到过渡态1R-b-TS4。而对于过渡态1H-b-TS4，IRC表明，从中间体1H-b-IM4到过渡态1H-b-TS4的反应过程是高度同步的， Fe-O8和Fe-C7键同时断裂。两条途径决速步之间的这种差异也表明，1R-b-TS4中的甲基有助于稳定C7正离子，并导致途径R-b中酰氧基迁移过程的非同步性。
总结与展望
综上所述，我们进行了DFT计算，研究了铁催化乙酰炔酯的分子内[2+2]环加成和环异构化机制。还原消除是[2+2]环加成机理中的决速步，而1,4-acyloxy迁移是环异构化机理中的决速步。选择性的来源是区域选择性控制的过渡态1R-b-TS4可以通过底物上的烯端取代基的超共轭而得到稳定。此外，该反应中发生了自旋交叉，这表明该反应具有双态反应性（TSR）。这项研究将有助于了解涉及铁催化剂的反应机制。此外，它将有助于了解酰氧基在某些反应中的重要作用，这可能为底物的开发提供思路。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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