南京大学王新颖/薛斌/南京医科大学李朝军发现全肠外营养通过改变肠道菌群来损害葡萄糖代谢

全肠外营养(TPN)可导致并发症，如糖代谢障碍。虽然TPN与肠道功能、肠道屏障和粘膜免疫受损有关，但肠道菌群与TPN相关的糖代谢障碍之间的关系仍有待探索。

2023年2月13日，南京大学王新颖、薛斌及南京医科大学李朝军共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome”的研究论文，该研究表明全肠外营养通过改变肠道菌群来损害葡萄糖代谢。在一项256名2型肠衰竭患者的队列研究中，该研究发现提供>总能量80%的肠外营养会诱导胰岛素抵抗和更高的并发症风险。

该研究证明乳酸菌科和3-吲哚乙酸(IAA)水平的变化是这些并发症的基础。乳酸菌科和IAA水平在tpn处理的小鼠和参与者中下降，而后者的丰度与胰岛素抵抗和血糖水平呈负相关。此外，IAA激活芳基烃受体，通过上调Gcg表达和增加干细胞向L细胞分化来增加胰高血糖素样肽-1的分泌。最后，利拉鲁肽，一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，完全防止TPN诱导的小鼠糖代谢紊乱。因此，TPN通过改变肠道菌群及其代谢物诱导葡萄糖代谢紊乱。

肠衰竭(IF)是指“肠道功能降低到宏量营养素和/或水和电解质吸收所需的最低水平以下，因此需要静脉补充以维持健康和/或生长”。IF是一种危及生命的疾病，患有IF的患者生活质量和临床结果较差。间歇性或持续肠外营养(PN)是一种挽救IF患者生命的治疗方法。提供人体能量需求(H-PN) 80%的PN被定义为TPN。TPN与肠道功能损害、肠道屏障和粘膜免疫有关，这可能有助于不良事件的发展。虽然普遍接受的理论认为，PN相关的糖代谢障碍是由过量或不足的葡萄糖和/或胰岛素输注引起的，但也可能涉及其他机制。

肠道菌群和宿主代谢之间可能存在因果关系，特别是葡萄糖处理。TPN破坏肠道菌群，降低微生物源色氨酸(Trp)代谢。肠道菌群衍生的多种代谢物在肠道-多器官轴中起着关键作用。肠道菌群产生大量色氨酸代谢产物，如IAA、色胺、吲哚-3-乳酸(ILA)和犬尿酸。这些代谢物结合并激活芳香烃受体(AhR)。

新出现的证据表明，AhR信号的激活改善胰岛素抵抗和葡萄糖处理。肠道菌群和色氨酸代谢产物也调节胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的产生，GLP-1是一种调节葡萄糖稳态的肠道内分泌激素22,27。然而，微生物源性色氨酸代谢产物和GLP-1信号在PN相关糖代谢障碍中的作用尚未明确。

全肠外营养损害小鼠的胰岛素敏感性、肝糖原沉积、胰岛素依赖信号和肝功能（图源自Nature Metabolism ）

总之，该研究表明TPN通过肠道菌群失调诱导糖代谢紊乱。TPN通过改变肠道菌群的组成，降低Trp代谢物的水平，从而抑制吲哚/AhR信号通路和GLP-1的产生，从而导致糖代谢障碍。IAA或GLP-1治疗可有效预防TPN诱导的糖代谢障碍。该研究强调，补充GLP-1和控制肠道菌群及其代谢产物可能是预防TPN诱导的糖代谢障碍及其并发症的有效治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00744-8

转自：“iNature”微信公众号

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