上海交通大学张建军团队揭示低氧调控细胞外囊泡分泌的框架机制

低氧状态是肿瘤微环境的显著特征之一。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是实体肿瘤中缺氧最严重的类型之一。此外，溶酶体的功能状态是调控细胞外囊泡（EVs）分泌的关键因素。研究表明，在低氧状态下，肿瘤细胞倾向于改变EVs的数量和内容物，以调节肿瘤的恶心进展。目前低氧调控EVs分泌的机制尚不明确。

2023年2月7日，上海交通大学医学院附属第九人民医院张建军、李江及陈万涛共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles（IF=17）在线发表了题为“ Hypoxia promotes EV secretion by impairing lysosomal homeostasis in HNSCC through negative regulation of ATP6V1A by HIF-1α ” 的研究论文，该研究深入阐明了低氧状态通过破坏溶酶体功能稳态从而促进EVs释放的分子机制，从理论层面扩展了EVs生物发生的机制框架。

该研究首先通过纳米粒径示踪分析以及转录组测序等实验证实，与常氧状态相比，HNSCC细胞在低氧条件下EVs的分泌显著增加，且增加的EVs主要来自于内体生成途径（出芽途径的相关标志物蛋白无显著活化）；低氧条件下MVB（多泡体）的体积出现明显增大，其腔内囊泡（ILVs，EVs的前体）的数量增加。同时，低氧阻止了MVB与溶酶体的融合，MVB由降解途径转化为分泌途径，导致内体系统来源的EVs分泌增加。

该研究证实了低氧可通过多种途径影响溶酶体功能稳态，如促进溶酶体向细胞外周扩散、体积增大、pH值增加，溶酶体内的酸性环境破坏，致使溶酶体功能受到损坏。机制研究进一步证实，在低氧条件下溶酶体膜表面的功能蛋白—ATP6V1A表达受到显著抑制，低氧通过降低ATP6V1A的表达破坏了溶酶体的功能，促进EVs释放。HIF-1α作为肿瘤细胞低氧状态下显著活化的转录因子，其累积是导致ATP6V1A的表达下降的主要原因。HIF-1α通过靶向结合ATP6V1A基因启动子的TATA box抑制其转录活性。HNSCC临床样本中也证实了HIF-1α与ATP6V1A呈显著负相关。研究为以溶酶体-EVs为靶标的肿瘤免疫治疗提供了详实的证据支持。

文章模式图（图源自Journal of Extracellular Vesicles ）

本研究证实，在低氧条件下，肿瘤细胞中溶酶体的重要功能成分ATP6V1A表达受到抑制，破坏了溶酶体的酸性稳态平衡，致使溶酶体功能障碍；溶酶体功能障碍促使多泡体转化为分泌途径，最终增加了EVs的释放。研究不仅深化了内体系统生成EVs的框架机制，更揭示了溶酶体稳态和EV分泌之间平衡的一种全新的调节机制。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12310

转自：“iNature”微信公众号

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