Nature子刊 | 山东大学张文程团队发现血管紧张素转换酶抑制剂促进雄性小鼠血管生成

血管生成是器官生长和各种疾病的重要病理生理过程。转录因子Sp1/Sp3是胎儿发育和肿瘤生长所必需的。严重肢体缺血患者腓肠肌毛细血管中Sp1/Sp3蛋白下调。

2023年2月9日，山东大学张文程团队在Nature Communications 在线发表题为“Angiotensin-converting enzyme inhibitor promotes angiogenesis through Sp1/Sp3-mediated inhibition of notch signaling in male mice”的研究论文，该研究表明血管紧张素转换酶抑制剂通过Sp1/ sp3介导的Notch信号抑制促进雄性小鼠血管生成。

血管系统是一个动态的血管网络，在整个脊椎动物体内不断为胚胎中生长的器官和愈合的伤口提供气体、液体、营养物质、信号分子和细胞。排列在血管内表面的内皮细胞(ECs)经历了一系列协调的事件，包括细胞激活、增殖、迁移、分化、分支、吻合、管腔形成以及从原有的血管重塑成动脉和静脉，这被称为血管生成。高效的血管生成有助于缺血性疾病，然而，过度和不平衡的血管生成导致恶性、炎症和视网膜疾病。了解其潜在机制对于开发针对血管疾病的有效治疗方法至关重要。

转录因子Sp1和Sp3通过与靶基因富含GC的启动子结合，在真核转录机制中起关键作用。Sp1基因敲除小鼠在E10.5之后无法存活，并表现出广泛的异常。Sp3基因敲除小鼠表现出生长迟缓，导致因包括心脏畸形在内的并发症在产前或出生时死亡。最近Sp1和Sp3似乎与血管生成密切相关，尤其是血管内皮生长因子。然而，内皮Sp1/Sp3在体内血管生成中的作用尚未得到很好的研究。

虽然Notch信号在血管生成中的作用是明确的，但Notch家族成员的调控还不完全清楚。Sp1通过lncRNA ZFAS119下调Notch信号的表达，一个Notch配体Ser是Sp1的靶点。考虑到Sp1和Notch通路在血管生成中的密切联系，Sp1/Sp3可能通过调节Notch家族必需的转录机制来调节血管生成。

ACEI通过Sp1/Sp3促进病理性血管生成（图源自Nature Communications ）

血管紧张素转换酶(ACE)是一种二肽基羧基肽酶，ACE抑制剂(ACEI)被广泛应用于心血管疾病的治疗。越来越多的证据表明ACEI促进体内血管生成。血管紧张素(Ang) II通过Ang II 1型受体(AT1)激活Notch信号。肾素-血管紧张素系统(RAS)似乎与Notch信号密切相关。然而，有研究结果表明，由于抑制VEGF诱导的血管生成，ACEI具有抑制肿瘤生长的潜力，这表明ACEI在这种情况下的功能尚不清楚，需要进一步研究。因此，鉴于最近的研究结果，作者试图研究ACEI是否通过Notch和VEGF信号通路调节血管生成。

该研究证明了ACEI通过上调Sp1/Sp3促进血管生成。在内皮细胞中，Sp1/Sp3对Notch1存在因果效应，即Sp1/Sp3下调导致Notch通路升高。总之，该研究表明内皮Sp1/Sp3通过抑制NOTCH1转录在血管生成中发挥重要作用，并为内皮Sp1 / Sp3作为治疗各种血管生成相关疾病的潜在靶标提供了见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36409-z

转自：“iNature”微信公众号

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