2篇！甘波谊等团队合作发现新型细胞死亡类型

在葡萄糖饥饿下，SLC7A11介导的胱氨酸摄取抑制铁死亡，但促进细胞死亡后的另一种细胞死亡的性质仍然未知。

2023年2月7日，MD安德森癌症中心甘波谊及陈俊杰共同通讯在Nature Cell Biology（IF=28）在线发表题为“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis”的研究论文，该研究表明肌动蛋白细胞骨架对二硫化物应激的脆弱性介导二硫死亡。该研究表明在葡萄糖饥饿下，SLC7A11high细胞内二硫化物的异常积累诱导了一种以前未被表征的细胞死亡形式，不同于凋亡和铁死亡。该研究把这种细胞死亡称为双硫死亡。化学蛋白质组学和细胞生物学分析表明，在SLC7A11high细胞中，葡萄糖饥饿诱导肌动蛋白骨架蛋白的异常二硫键和F-肌动蛋白崩溃，并依赖于SLC7A11。

CRISPR筛选和功能研究显示，WAVE调节复合物(促进肌动蛋白聚合和层状足形成)的失活抑制双硫死亡，而Rac的本构激活则促进双硫死亡。该研究进一步表明，葡萄糖转运蛋白抑制剂诱导SLC7A11high癌细胞的双硫化，并抑制SLC7A11high肿瘤的生长。总之，该研究结果表明，肌动蛋白细胞骨架对二硫化物应激的敏感性介导了双硫死亡，并提出了一种在癌症治疗中针对双硫死亡的治疗策略。

另外，2020年3月30日，MD安德森癌症中心甘波谊团队在Nature Cell Biology（IF=28）在线发表题为“Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer”的研究论文，该研究表明主动输入胱氨酸由于其低溶解度而具有潜在毒性，迫使具有高水平SLC7A11 (SLC7A11high)的癌细胞组成性地将胱氨酸还原为更可溶性的半胱氨酸。这对细胞的NADPH池有显著的消耗，并使这些细胞依赖于磷酸戊糖途径。限制SLC7A11high癌细胞的葡萄糖供应会导致细胞内胱氨酸的显著积累、氧化还原系统的崩溃和细胞的快速死亡，这可以通过防止二硫化物积累的治疗来挽救。该研究进一步表明，葡萄糖转运蛋白抑制剂选择性地杀死SLC7A11high癌细胞并抑制SLC7A11high肿瘤生长。总之，该研究结果确定了SLC7A11相关胱氨酸代谢和磷酸戊糖途径之间的耦合，并揭示了SLC7A11high癌症治疗靶向的伴随代谢脆弱性。

细胞内二硫化物如胱氨酸的异常积累可诱导二硫化物应激，对细胞具有高度毒性。还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)提供了关键的还原能力，以抵消双硫胁迫和维持细胞存活。细胞质NADPH库主要由葡萄糖通过磷酸戊糖途径生成。胱氨酸转运体溶质载体家族7成员11 (SLC7A11；也称为xCT)，当与葡萄糖饥饿相结合时，高胱氨酸摄取和胱氨酸还原为半胱氨酸的速率会耗尽NADPH池，导致细胞内二硫化物分子的大量积累和细胞的快速死亡。然而，这种细胞死亡的性质仍然未知。

在这项研究中，作者着手了解这种细胞死亡的机制基础。该研究提供的数据提出了一个模型，即肌动蛋白细胞骨架蛋白特别容易受到细胞内二硫分子过度积累引起的二硫胁迫，而肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的异常二硫键如果不进行修复，会导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。NADPH提供了关键的还原力来分解肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的二硫键，从而抑制二硫键应激诱导的细胞死亡。在葡萄糖饥饿的SLC7A11high细胞中，高胱氨酸摄取加上NADPH供应不足导致NADPH消耗，肌动蛋白细胞骨架蛋白中异常的二硫键结合，肌动蛋白网络崩溃和随后的细胞死亡。

描述葡萄糖和SLC7A11协调调节肌动蛋白细胞骨架的二硫化物稳态的工作模型（图源自Nature Cell Biology ）

利用本研究中对双硫死亡的机制理解，该研究发现GLUT抑制诱导的双硫死亡可能是治疗SLC7A11high肿瘤的有效治疗策略，这种肿瘤经常发生在人类癌症中。双硫死亡的概念化将为进一步理解和靶向治疗癌症和其他疾病的这种独特的细胞死亡机制提供一个关键框架。

原文链：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01091-2

https://www.nature.com/articles/s41556-020-0496-x

转自：“iNature”微信公众号

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