胞乳酸脱氢酶A通过小鼠乳酸稳态调节神经元兴奋性和抑郁样行为

能量代谢的改变与抑郁症有关。然而，糖酵解在抑郁症发病机制中的作用及其潜在的分子机制仍未得到探索。

2023年2月9日，广州医科大学孙向东团队在Nature Communications 在线发表题为“Astrocytic lactate dehydrogenase A regulates neuronal excitability and depressive-like behaviors through lactate homeostasis in mice”的研究论文，该研究表明星形胶质细胞乳酸脱氢酶A通过小鼠乳酸稳态调节神经元兴奋性和抑郁样行为。通过蛋白质组学筛选加上生化验证，作者发现糖酵解和乳酸脱氢酶A（LDHA）（一种催化L-乳酸产生的糖酵解酶）的水平在慢性社会失败应激（CSDS）模型的应激易感小鼠的背侧前额叶皮层（dmPFC）中降低。

从大脑中有条件地敲除LDHA会促进雄性和雌性小鼠的抑郁样行为，同时伴随着dmPFC中L-乳酸水平的降低和神经元兴奋性的降低。此外，这些表型可以通过在dmPFC中或特别是在星形胶质细胞中敲低LDHA来复制。相反，LDHA的过表达逆转了CSDS易感小鼠的这些表型变化。机制研究表明，L-乳酸通过单羧酸转运蛋白2 (MCT2)和抑制大电导Ca2+活化钾(BK)通道促进神经元兴奋性。总之，这些结果揭示了LDHA在维持神经元兴奋性以防止抑郁样行为方面的作用。

重度抑郁症(MDD)是一种最常见的精神疾病，其症状包括快感缺乏、社交功能障碍、缺乏动力和绝望。尽管在过去的几十年里，在理解MDD的病理生理学方面取得了重大进展，但确切的病理机制仍然难以捉摸，这极大地限制了有效治疗药物的发展。

特定大脑区域对外界刺激(如压力)的反应改变了神经活动，这被认为是重度抑郁症的重要基础。大量证据表明前额叶皮层（PFC）在抑郁症的病理生理学中起着关键作用。脑成像研究已报道抑郁症患者PFC体积和活动减少。同样，通过光遗传操作提高内侧PFC (mPFC)的神经活动可以缓解抑郁样行为。然而，抑郁症下mPFC的缺陷是如何发生的还不清楚。值得注意的是，人类PFC在静息状态下具有高度的糖酵解能力，并在大脑激活时进一步上调其糖酵解能力。但目前很少有人致力于解析大脑糖酵解(葡萄糖代谢的第一步)在抑郁症发病中的作用。

机理模式图（图源自Nature Communications ）

在糖酵解过程中，一个葡萄糖分子被一系列酶分解成两个丙酮酸分子，包括己糖激酶、烯醇化酶、丙酮酸激酶等。丙酮酸不仅是一种重要的能量底物，而且是外周器官和中枢神经系统的信号分子。各种研究表明，星形胶质细胞中糖酵解衍生的L-乳酸盐可以输出到神经元，并影响神经元的生存和活动，这是记忆巩固和睡眠-觉醒周期维持所必需的。这些研究表明糖酵解和乳酸穿梭在调节大脑生理中起着关键作用。此外，多项证据表明，外源性L-乳酸酯外周给药对人类患者和动物模型都有抗抑郁作用。虽然这些观察表明它是一种很有前途的抑郁症治疗干预手段，但仍有一些问题没有得到解答：(a)抑郁症患者大脑内源性乳酸稳态是否发生改变? (b)如有，涉及什么类型的细胞? (c)这些改变如何导致抑郁症的发病?

该研究发现星形细胞LDHA通过乳酸穿梭在调节神经元兴奋性和抑郁样行为中发挥重要作用。此外，该研究还发现了一个下游靶点介导L-乳酸的抗抑郁作用。在作者的工作模型中，社会失败压力下调了dmPFC中LDHA的表达；星形胶质细胞中LDHA的缺乏会减少L-乳酸盐的产生，通过BK通道介导的fAHP升高导致神经元兴奋性受损，并最终导致抑郁样表型的发展。总之，该研究为抑郁症的发病机制提供了见解，并提供了潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36209-5

转自：“iNature”微信公众号

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