改写教科书！2023年四川大学合作迎来首篇Cell：首次发现骨中存在淋巴管

血液和淋巴管形成一个多功能的运输网络，并提供感应信号来调节组织特异性功能。骨中的血管调节成骨和造血，但目前的教条认为骨缺乏淋巴管。

2023年1月19日，牛津大学Anjali P. Kusumbe团队（（四川大学陈俊宇为共同第一作者）在Cell 在线发表题为“Lymphatic vessels in bone support regeneration after injury”的研究论文，该研究通过结合高分辨率光片成像和细胞特异性小鼠遗传学，证明了小鼠和人类骨中淋巴管的存在。

该研究发现在基因毒性胁迫下，骨中的淋巴管扩张。VEGF-C/VEGFR-3信号通路和基因毒性应激诱导的IL6驱动骨的淋巴管生成。在淋巴管生成过程中，增殖的淋巴内皮细胞分泌CXCL12对造血和骨再生至关重要。此外，淋巴血管分泌素CXCL12触发成熟Myh11+ CXCR4+周细胞的扩张，这些周细胞分化为骨细胞，并有助于骨和造血再生。在老年动物中，这种淋巴管和Myh11阳性细胞在应对基因毒性应激时的扩张受到损害。这些数据表明淋巴管生成是刺激造血和骨再生的一种治疗途径。

脉管系统是骨髓微环境的重要组成部分，为骨中造血干和祖细胞的维持和增殖提供信号。脉管系统还调节血管周围间充质干细胞的分化以生成骨细胞。然而，由于成像钙化组织的技术困难，直到最近，骨血管的组织仍然难以捉摸。小鼠骨厚切片成像技术的进步，现在提供了对骨血管异质性的深入了解。与功能研究一起，这项工作表明，骨和骨髓内皮形成了一个功能单位，在发育、稳态和衰老过程中非常重要。具体来说，一种被称为“H型”的特化毛细血管同时调节血管生成和成骨，并将这两个过程耦合在骨内。血管也为造血干细胞(HSC)的维持和增殖提供了独特的生态位。

淋巴系统调节体液稳态、废物清除和免疫反应。直到最近，人们还认为某些组织，如大脑、眼睛和骨，缺乏淋巴管。然而，最近的研究表明，在小鼠大脑的硬脑膜和脊柱中存在淋巴管。此外，迄今为止认为缺乏淋巴循环的眼组织拥有类似淋巴管的Schlemm管。然而，目前的教条是骨和骨髓缺乏淋巴管，骨中的淋巴管生长可能是有害的，如Gorham-Stout病，这是一种罕见的骨疾病，其特征是骨中的淋巴管生长不当。一些历史研究得出了不同的结论。例如，早期的研究表明，注入长骨的印度墨水（ Indian ink）到达淋巴结。此外，当注射到骨髓中时，高分子量分子如铁蛋白和辣根过氧化物酶能够到达骨膜表面，这表明这两个区域之间存在一条连接路径。

文章模式图（图源自Cell ）

淋巴内皮细胞(LEC)标记物的鉴定，如淋巴管内皮透明质酸受体1 (LYVE1)、prospero相关同源异构体1 (PROX1)和podoplanin，在过去十年中加速了几个器官中淋巴管的表征。然而，一项使用LYVE1和podoplanin的研究未能在薄人骨切片的2D分析中识别淋巴管。完整骨组织的免疫标记和3D成像由于其钙化性质在技术上具有挑战性。目前清除和免疫标记整个和完整的骨的方法是有限的，耗时或产生低分辨率的数据。

在这里，为了更明确地研究骨中是否存在淋巴管，该研究设计了一种方法，在轻片显微镜平台上以高分辨率对完整的骨进行免疫标记和成像。该研究将这种光片成像和功能遗传学应用于骨组织。该研究发现骨中确实存在淋巴管，并驱动骨和造血再生。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.031

转自：“iNature”微信公众号

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