上海交通大学张明明等团队合作发现乙酰转移酶通过重编程肿瘤微环境来减弱结直肠肿瘤的发生

宿主细胞中的蛋白质翻译后修饰(PTM)可以被细菌酶重写，是肠道菌群与宿主之间通信的一种前所未有的机制。虽然嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila ）作为一种益生菌已被广泛研究，并在小鼠中减弱结肠炎相关的肿瘤发生，但对于嗜黏蛋白阿克曼菌是否参与结直肠癌(CRC)的PTM仍知之甚少。

2023年2月8日，上海交通大学张明明及复旦大学Zhou Qian共同通讯在Gut（IF=32）在线发表题为“Acetyltransferase from Akkermansia muciniphila blunts colorectal tumourigenesis by reprogramming tumour microenvironment”的研究论文，该研究表明来自嗜黏蛋白阿克曼菌的乙酰转移酶通过重编程肿瘤微环境来减弱结直肠肿瘤的发生。

Amuc_2172是嗜黏蛋白阿克曼菌的乙酰转移酶，可通过巨胞作用进入结直肠细胞，并作为组蛋白H14（H3K3ac）上Lys14的乙酰转移酶起作用。Hspa1a位点H14K1ac升高促进了癌细胞中热休克蛋白70（HSP70）的转录和分泌。高水平的HSP70促进了CTLs在体外和体内的免疫活性。此外，生物工程纳米颗粒为同种异体移植小鼠模型中的CRC治疗提供了安全可靠的Amuc_2172药物递送策略。综上，在肿瘤发生过程中，Amuc_2172通过诱导HSP70分泌和促进CTL-相关免疫反应，对肿瘤微环境进行了重组。

结直肠癌(CRC)是世界上第三大常见癌症。肠道菌群和浸润的免疫细胞是结直肠肿瘤微环境(TME)的重要组成部分，先前的研究表明，补充特定的细菌成分或通过药物促进CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTLs)可以改善结直肠肿瘤的发生。然而，细菌诱导的TME重编程与CRC免疫之间的相互作用却知之甚少。

嗜黏蛋白阿克曼菌在多种情况下与改善预后相关，包括预防溃疡性结肠炎(UC)和CRC。进一步的研究证实，Amuc_1100，一种来自嗜黏蛋白阿克曼菌的特异性外膜蛋白，通过CTLs的扩张和激活来削弱结直肠肿瘤的发生，这是由肿瘤细胞毒性细胞因子(干扰素γ (IFN-γ)和颗粒酶B)诱导的。此外，细菌分泌胞外囊泡(SEVs)通过将功能性囊泡货物转移到受体细胞，在细菌-宿主相互作用中发挥多种生理和病理功能。口服嗜黏蛋白阿克曼菌SEV，而不是活的嗜黏蛋白阿克曼菌，可以保护小鼠免于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎。然而，嗜黏蛋白阿克曼菌是否以及如何保护结肠炎相关的肿瘤发生尚不清楚。此外，嗜黏蛋白阿克曼菌与结直肠CTLs在肿瘤发生中的通信机制也不确定。

Amuc_2172对结直肠癌的抑制作用模型（图源自Gut ）

真核细胞中的蛋白翻译后修饰(PTM)是CRC转录过程中重要的细胞调控形式，可被肠道菌群中的原核酶重写。PTM也是TME形成过程中的调节因子。组蛋白H3上Lys14的乙酰化(H3K14ac)参与热休克蛋白70 (HSP70)基因的转录调控。肿瘤细胞分泌的1HSP70可加速肿瘤特异性T细胞反应和保护性免疫。尽管真核细胞中一些细菌诱导的PTMs已被证实，但肠道菌群是否以及如何在宿主细胞中进行乙酰化尚不清楚。

该研究发现Amuc_2172是一种乙酰转移酶。在结直肠肿瘤发生过程中，通过H3K14ac诱导HSP70转录重编程TME，促进CTL-相关免疫应答。总之，该研究扩展了对嗜黏蛋白阿克曼菌的CRC调控以及细菌与肿瘤免疫之间的相互作用的理解，从而揭示了CRC的潜在治疗策略。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/02/07/gutjnl-2022-327853

转自：“iNature”微信公众号

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