中山大学黄曦团队发现SLAMF7调节多种微生物脓毒症期间巨噬细胞的炎症反应

脓毒症中发生的不受控制的炎症会导致多器官损伤和休克，从而导致脓毒症患者的死亡。然而，限制过度炎症的调节机制仍然难以捉摸。

2023年2月7日，中山大学黄曦团队在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“SLAMF7 Regulates Inflammatory Response in Macrophages During Polymicrobial Sepsis”的研究论文，该研究表明SLAMF7调节多种微生物脓毒症期间巨噬细胞的炎症反应。该研究发现了一种称为信号淋巴细胞激活分子家族-7 (SLAMF7)的免疫球蛋白样受体，它是败血症期间炎症的关键抑制因子。作者发现，在脓毒症患者和脓毒症小鼠中，SLAMF7在单核/巨噬细胞上的表达显著升高。SLAMF77通过与含有Src同源性2的肌醇- 5' -磷酸酶1 (SHIP1)合作，减弱了巨噬细胞中TLR依赖的MAPK和NF-κB信号的激活。

SLAMF7与SHIP1和TNF受体相关因子6 (TRAF6)相互作用，抑制TRAF6的K6310泛素化。此外，该研究发现在SLAMF7的胞内结构域和SHIP1的磷酸酶结构域内的酪氨酸磷酸化位点在SLAMF7/SHIP1/TRAF6相互作用和SLAMF7介导的细胞因子产生调节中是必不可少的。最后，作者证明了SLAMF7通过下调巨噬细胞促炎细胞因子和抑制炎症诱导的器官损伤来预防致命的败血症和内毒素血症。综上所述，作者的研究结果揭示了SLAMF7在多微生物脓毒症中的负调控作用，这为脓毒症的治疗提供了思路。

脓毒症是医院死亡的主要原因之一，但其病理机制尚不清楚。随着时间的推移，脓毒症的临床定义标准仍然具有挑战性。目前，脓毒症被定义为由于宿主对感染的免疫反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍导致脓毒症的病原体清除在很大程度上依赖于模式识别受体(PRRs)激活先天免疫反应，PRRs识别微生物病原体，特别是内毒素、革兰氏阴性杆菌大肠杆菌(E.coli)和铜绿假单胞菌(PA)。Toll样受体(TLRs)在对外源性病原体和内源性配体的反应中发挥关键作用。然而，过度的炎症反应可导致败血症患者器官衰竭甚至死亡。

在过去的40年里，针对TLRs和炎症反应的治疗在脓毒症中得到了广泛的探索。有超过100个II期和III期临床试验试图通过选择性或非选择性地靶向其内源性中介分子来改变全身炎症反应。然而，到目前为止，大多数治疗靶点的效果在临床试验中并不令人满意。因此，迫切需要进一步探索脓毒症的炎症调节机制，以开发更有效的治疗方法。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

在先天免疫反应过程中，多种负效应分子如血管内皮生长因子受体-3 (VEGFR-3)(10)和主要组织相容性复合物class II (MHC-II)被诱导并作为反馈回路抑制脓毒症引起的炎症。信号淋巴细胞激活分子家族(SLAMF)受体是CD247超家族免疫球蛋白(Ig)样受体的一个亚群，已被证明在健康和疾病中调节免疫反应。其中，SLAMF7在免疫细胞，尤其是自然杀伤(NK)细胞的功能调节中起着至关重要的作用。与其他SLAMF成员一样，SLAMF7作为一种自配体受体发挥作用。

SLAMF7在细胞质结构域中含有免疫受体酪氨酸基开关基序(ITSMs)，它在激活时被磷酸化，并募集含有SH2结构域的分子来传递下游信号。SLAMF7被证明可以抑制人单核细胞中TNF和IL-12p7063的表达，尽管其具体机制尚不明确。此外， SLAMF7对某些感染性疾病的炎症具有负向调节作用。此外，SLAMF7在慢性HIV感染中下调IFN-α介导的CXCL1067的产生。然而，SLAMF7在炎症反应调节中的潜在机制尚不清楚。

在这里，该研究为SLAMF7是脓毒症诱导炎症的重要负性调节因子提供了证据，并揭示了SLAMF7与SHIP1合作抑制TRAF6泛素化并抑制促炎细胞因子的产生。该研究发现SLAMF7在脓毒症中的调控作用，揭示了SLAMF7与TRAF6/SHIP1在下游信号传递中的相互作用，可能为脓毒症治疗策略的制定提供支持。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/150224

转自：“iNature”微信公众号

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