中国医学科学院黄波团队发现CSDE1位点的表观遗传修饰决定了新生致瘤细胞的免疫识别

肿瘤细胞免疫原性弱是导致免疫监测和免疫治疗最终失败的根本原因。虽然肿瘤的进化可以通过免疫编辑来形成一个免疫原性较低的表型，但控制原始肿瘤细胞或原始癌症干细胞的初始免疫原性的机制仍然不清楚。

2023年2月1日，中国医学科学院/北京协和医学院黄波团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells”的研究论文，该研究表明CSDE1位点的表观遗传修饰决定了新生致瘤细胞的免疫识别。该研究使用单个肿瘤再生细胞(TRC)在免疫缺陷或免疫正常的小鼠中形成肿瘤，证明了免疫原性异质性是由信号换能器和转录激活因子1 (STAT1)蛋白在没有免疫压力下的激活状态所定义的致瘤细胞的固有特征。

RNA结合蛋白冷休克域含蛋白E1 (CSDE1)可以通过稳定T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)促进STAT1去磷酸化。甲基转移酶SET和MYN结构域含有蛋白3 (SMYD3)介导CSDE1位点H3K4三甲基化，这是在细胞-基质和细胞-细胞接触的机械转导调控下进行的。因此，由于CSDE1的差异表观遗传修饰和随后的差异表达，新生的致瘤细胞可能表现出高或低的免疫原性。这种被鉴定的SMYD3-CSDE1通路是癌症免疫治疗有效性的潜在预后标志物，需要进一步研究。

自20世纪50年代末免疫监测理论提出以来，免疫系统在限制肿瘤发生中的作用已被广泛接受。该理论的核心是癌细胞由于基因突变而具有非自身抗原，从而引发免疫反应。因此，免疫系统可以在临床表现出现之前不断识别并清除癌前细胞。然而，这一理论无法解释为什么肿瘤仍然在免疫系统功能健全的人身上发展。

癌症免疫编辑是一种精细的免疫监测概念，认为免疫系统和癌细胞之间的相互作用是一个动态过程，不仅涉及肿瘤预防，而且还塑造了发展中的肿瘤的免疫原性。具体来说，T细胞识别肿瘤抗原介导免疫消除和雕刻癌细胞，导致产生免疫原性较低的肿瘤细胞亚克隆。尽管这一先前未被证实的理论为肿瘤免疫逃逸提供了有说服力的解释，但关于新生致瘤细胞的免疫原性仍存在问题。例如，在免疫系统施加选择性压力之前，新生的致瘤细胞在肿瘤抗原表达上是否具有固有的异质性?是什么机制决定和调节它们的抗原表达?

致瘤细胞免疫原性的SMYD3-CSDE1途径示意图（图源自Science Translational Medicine ）

该研究表明新生致瘤性TRCs由于其表观遗传修饰的差异和随后CSDE1的差异表达，表现出或高或低的免疫原性。该研究提供了在免疫监测之前的表观遗传程序的见解，这决定了免疫识别是否会发生。这些发现为靶向致瘤细胞免疫原性以操纵和改进T细胞为基础的下一代癌症免疫治疗提供了潜在的策略。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6024

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！