山东大学陈子江/吴克良/赵涵等合作发现人类合子基因组激活始于父系基因组

尽管亲本基因组在受精后经历了广泛的表观遗传重编程以达到平衡，但它们是否在人类合子基因组激活(ZGA)中发挥不同的作用仍然未知。

2023年1月31日，山东大学陈子江、吴克良、赵涵、中国科学院大学刘江、高磊共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Human zygotic genome activation is initiated from paternal genome”的研究论文，该研究表明人类合子基因组激活始于父系基因组。该研究使用人类孤雌生殖(PG)和雄激素发生(AG)胚胎在ZGA期间绘制了父母转录组。数据表明，人类ZGA在AG和双亲胚胎的8细胞阶段启动，但在PG胚胎的桑椹胚阶段启动。

相比之下，小鼠ZGA在PG和AG胚胎中发生在同一阶段。AG特异性表达的灵长类动物特异性ZNF675在8细胞期由父系基因组启动的人类ZGA中起作用。AG特异性表达的LSM1对人类母体RNA降解(MRD)和ZGA也至关重要。ZNF675和LSM1的等位基因表达与其等位基因表观遗传状态相关。值得注意的是，在二倍体胚胎中也观察到ZNF675和LSM1的父系特异性表达。总的来说，人类ZGA是从父系基因组开始的。

受精后，哺乳动物胚胎经历母源到合子的转变(MZT)，母源沉积的RNA被降解，合子基因组开始转录。母体RNA降解(MRD)和合子基因组激活(ZGA)是两个高度相关的事件，这是导致第一个谱系决定的必要因素。虽然MZT在整个动物界都是保守的，但ZGA的时间却有显著的不同。人类ZGA主要发生在8细胞期，而小鼠ZGA发生在2细胞期晚期。对ZGA的调控机理进行了深入研究。已经证实，及时释放母体激活因子和去除母体抑制因子可以确保ZGA的正确时机。

近年来的研究表明，人ZGA与染色质表观遗传状态的动态相关。在许多生物中已经发现了几种直接与ZGA基因结合并改变染色质状态的母体激活子。例如，OCT4对人类胚胎中ZGA基因的染色质可及性很重要，而NFYA调节小鼠胚胎中ZGA基因的染色质可及性。DUX4在人类ZGA中发挥着重要作用，DUX4的结合基序在人类ZGA基因的启动子区域富集。此外，包括ERVL和LINE1在内的许多转座子在卵裂胚胎中被激活，这已被证实是许多ZGA基因激活不可或缺的3。相反，也有报道称，在Piwil1缺陷的胚胎中，内源性逆转录病毒(ERVs)的异常激活或持续存在与ZGA受损和母体沉积的转录因子衰变有关。虽然已经研究了人类MZT过程中的表观遗传动力学和转录激活因子，但对MZT在人类胚胎发生过程中是如何启动的仍知之甚少。

人ZGA在AG胚胎中被激活，但在PG胚胎中被延迟到8细胞阶段（图源自Cell Discovery ）

精子和卵母细胞之间的表观遗传状态是非常不同的。受精后，尽管亲代基因组都经过了大量的重编程以达到表观遗传均衡，但父系和母系基因组之间的一部分基因组区域仍然具有表观遗传差异，这与早期胚胎中的等位基因特异性基因表达相关。染色质适当的等位基因特异性表观遗传状态是正常发育所必需的。众所周知，哺乳动物孤雌生殖(PG)和雄激素发生(AG)胚胎由于印记缺陷而不能发育足月。AG胚胎可以形成囊胚，但不能通过通常含有丰富胚外组织的早期体细胞阶段。

相比之下，PG胚胎偶尔可以发育到晚期，但缺乏胚外组织。这表明，母亲和父亲的基因组在调节胚胎发育中起着不平等的作用。利用单核苷酸多态性(SNPs)来区分父系和母系基因组已被广泛应用于许多近交系物种，包括小鼠。然而，由于混合遗传背景，信息性SNPs只在有限比例的人类基因组中被检测到。因此，人们对亲代基因组的模式和作用的了解在人类发育过程中是有限的。特别值得关注的是，在人类的MRD和ZGA过程中，父系和母系基因组是否发挥了不同的作用。

该研究表明，在人类胚胎的8细胞阶段，父亲基因组开启了MRD和ZGA。该研究为研究父系和母系基因组在人类早期胚胎中的不同作用提供了有价值的资源。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00494-z

转自：“iNature”微信公众号

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