大连医科大学杨庆凯等揭示精胺增强抗病毒和抗癌反应的机制

自我-非自我辨别对于免疫系统在对病原体产生反应的同时保持对宿主和无害共生生物的耐受性是至关重要的。

2023年1月31日，大连医科大学杨庆凯与Chengli Song在Immunity （IF=43）杂志在线发表题为“Spermine enhances antiviral and anticancer responses by stabilizing DNA binding with the DNA sensor cGAS”的研究论文，该文章研究了不加区分的DNA传感器，如循环GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)是如何进行这种自我-非自我区分的。对一个小分子文库的筛选显示，精胺(一种与病毒DNA相关的著名DNA凝乳)显著提高了cGAS的激活。

在机制上，精胺冷凝DNA以增强和稳定cGAS-DNA结合，优化cGAS和下游抗病毒信号。精胺促进病毒DNA凝结，但不促进宿主核小体DNA凝结。通过在精胺缺乏的细胞中繁殖病毒，删除病毒DNA相关的精胺，降低了cGAS的激活。精胺耗竭随后减弱了cGAS介导的抗病毒和抗癌免疫。总之，这项研究揭示了一种致病的dDNA相关分子模式，它促进了非自我识别，将代谢和病原体识别联系起来。

自我与非自我的辨别力是人生的根本。作为一种中心DNA传感器，环GMP-AMP合成酶(cGAS)检测DNA并合成环GMP-AMP (cyclic GMP-AMP, cGAMP)以启动包括干扰素(IFN)生产在内的免疫反应。cGAS检测病毒，如单纯疱疹病毒1 (HSV-1)，通常在进入宿主细胞核后将其DNA喷射到宿主细胞核中。然而，cGAS不加区别地结合DNA的磷酸主干，这表明存在一些致病的DNA相关分子模式的自我非自我识别

cGAS-DNA复合物的结构提出了DNA凝聚在自我-非自我辨别中的潜在作用。与其他DNA传感器不同，单个cGAS分子结合两条浓缩的双链DNA (dsDNA)链(而不是一个分离的DNA)，形成cGAS2n-DNA2 (n≥1)复合物来激活cGAS。cGAS-DNA复合体中的两条dsDNA链被压缩到大约等于病毒粒子中DNA之间的距离。cGAS-DNA配合物和病毒粒子的DNA间距离都是~ 1nm的最小表面距离(或~ 3nm的轴向距离)。压缩带负电荷的DNA在能量上是不利的，特别是在低浓度时一致地，需要绕过浓度阈值来激活cGAS，表明DNA凝结在非自我识别中的作用。

凝结是病毒粒子中病毒DNA不可避免的特征病毒面临的一个重大挑战是将它们的DNA包装成微小的病毒粒子因此，病毒利用宿主成分(特别是精胺[SPM])来促进其DNA凝结成病毒粒子。作为一种广泛用于浓缩DNA的化合物，SPM能有效地结合病毒DNA，使DNA在病毒粒子中凝结成环形(或线状)结构。虽然细胞SPM与亚精胺(SPD)比值为~ 1，但在T4噬菌体中SPM/SPD比值可达~ 40，在HSV核衣壳中可达~ 16，进一步强调了SPM与病毒DNA之间的联系。始终一致，病毒粒子中的DNA间距离与SPM介导的DNA凝聚体中的DNA间距离相似。因此，cGAS-DNA复合物、病毒粒子和SPM介导的DNA凝聚体具有相似的DNA距离(最小表面距离约1纳米)。此外，SPM在其生理浓度下能有效地浓缩裸DNA，而不能浓缩染色体DNA。

哺乳动物有三种多胺:腐胺(PUT)、SPD和SPM，它们是逐步合成的鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)能使鸟氨酸脱羧生成PUT。SPD合成酶催化PUT生成SPD，然后SPM合成酶(SMS)将SPD转化为SPM。多胺水平随着年龄的增长而下降，这也与感染和癌症的监测能力受损有关。由于多胺对癌细胞的体外增殖增强作用，抑制多胺合成被认为是一种有吸引力的抗癌策略。然而，这种抑制未能在临床上使患者受益。相反，补充多胺可降低癌症相关的死亡率，提示多胺在抗癌监测中的作用。

在这项研究中，研究人员发现SPM稳定了cGAS-DNA的结合来激活监测。SPM损耗降低了cGAS的抗病毒和抗癌作用。在机制上，SPM凝聚DNA并稳定cGAS-DNA结合以激活cGAS，这表明DNA凝聚在自我-非自我辨别中的作用。由于SPM不能有效地浓缩宿主核小体DNA，研究结果揭示了SPM是一种潜在的自我非自我识别的致病DNA相关分子模式。还通过凝结将代谢和免疫联系起来，可作为治疗干预的目标。

研究概述（图源自Immunity ）

综上所述，这项研究证明了SPM稳定cGAS-DNA结合以激活免疫监测，提供了一种自我非我和安全-危险辨别的机制。这项发现也为多胺抑制对癌症患者的临床失败提供了一个潜在的解释多胺抑制可以抑制癌细胞增殖和抗癌监测。因此，通过多胺抑制使癌症患者受益，仍然需要在癌细胞增殖和抗癌免疫监测之间取得平衡。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.001

转自：“iNature”微信公众号

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