以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者谭佳鑫
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
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2023.2.06~2023.2.12
CNS刊登文章
01
Nature
2023/2/08
“The structural basis for HIV-1 Vif antagonism of human APOBEC3G”
APOBEC3（A3）蛋白是宿主抗病毒细胞蛋白，可使不同病毒家族的病毒基因组高突变。在逆转录病毒中，这一过程需要A3包装成病毒颗粒。慢病毒编码一种蛋白Vif，该蛋白质通过靶向降解 A3 家族成员来对抗它们。A3 的多样化允许宿主逃离Vif，而 Vif 的适应性则允许灵长类慢病毒的跨物种传播。这种分子层面上的“军备竞赛”是如何在结构层面上进行的目前尚不清楚。
来自美国加州大学旧金山分校的John D. Gross课题组解析了人的 APOBE3G (A3G)与 HIV-1 Vif 结合并劫持了促进泛素介导的蛋白水解的细胞蛋白复合物的冷冻电镜结构。从一个层面解释了这场分子“军备竞赛”，包括导致 HIV-1 诞生的跨物种传播事件。出乎意料的是，研究者发现 RNA 是 Vif-A3G 相互作用的分子粘合剂，它使 Vif 能够通过泛素依赖性和独立性机制抑制 A3G。这些结果使研究人员推导出了一个模型，其中Vif在包装的过程中与RNA结合，通过拦截A3G的最危险形式来对抗病毒，从而阻止了病毒的危害。通过分析Vif与A3G互作发挥其抑制作用所需的基本界面，研究人员提出了一种通用机制，即其中 RNA 结合有助于定位宿主抗病毒基因的病毒拮抗作用所必需的关键残基。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05779-1
02
Science
2023/2/09
1.“Structural basis for regulation of apoptosis and autophagy by the BIRC6/SMAC complex”
凋亡抑制蛋白 (Inhibitor of apoptosis proteins，IAPs) 与促凋亡蛋白酶结合，抑制其活性并防止细胞死亡。IAPs又受到线粒体来源的促凋亡因子(如Smac和HtrA2)的调控。具有双重 E2/E3 泛素连接酶活性 BIRC6（Baculoviral IAP repeat-containing protein 6）是一种唯一必需的巨型 IAP，另外还起到抑制自噬的作用。但是由于缺乏结构信息，BIRC6是如何结合以及抑制Caspases的还不得而知。
来自奥地利维也纳生物中心Tim Clausen课题组对 BIRC6 与 caspase-9、HtrA2、Smac 和 LC3B 的复合物进行了结构功能分析，这些都是关键的细胞凋亡和自噬蛋白。冷冻电镜结构显示 BIRC6 形成了一个“巨型新月”，围绕一个宽敞的空腔形成弧形，其中包含靶点蛋白的受体位点。SMAC 的多价结合阻碍了靶点蛋白结合，阻碍了自噬和凋亡底物的泛素化。基于这些数据，本研究讨论了 BIRC6/SMAC 复合体如何作为应激中枢来调节细胞凋亡和自噬驱动程序。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade8873
2023/2/09
2.“Structural basis for SMAC-mediated antagonism of caspase inhibition by the giant ubiquitin ligase BIRC6”
来自英国牛津大学的Paul R. Elliott课题组也进行了BIRC6相关研究，研究显示 BIRC6 直接抑制caspases-3 和 -7，并泛素化 caspases-3、-7 和 -9，且泛素化功能需要E1以及UBA6参与。重要的是，本研究表明 SMAC 抑制了这两种机制。BIRC6 单独和与 SMAC 结合的冷冻电镜结构显示 BIRC6 是一种反平行二聚体，底物结合模块与催化结构域并列。此外，研究者发现 SMAC 与 BIRC6 的多位点结合导致了它们亚纳摩尔级的亲和力，使 SMAC 能够竞争性地取代caspases，从而拮抗 BIRC6 抑制caspases的功能。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade8840
2023/2/09
3.“Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases”
细胞凋亡的严格调节对于后生动物的发育和预防癌症和神经变性等疾病至关重要。caspases激活是细胞凋亡的核心。来自哈佛大学医学院Eric S. Fischer研究组解析了与 Smac、caspases以及HtrA2 结合的BIRC6的一系列冷冻电镜 (cryo-EM) 结构，结构提供了对 BIRC6 介导的caspases抑制及其由 Smac 释放的分子理解。BIRC6 的结构连同 Smac 的近乎不可逆的结合，阐明了 IAP 抑制剂 Smac 如何有效地控制进行性泛素连接酶以响应凋亡刺激。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade5750
03
Cell
2023/2/09
1.“Molecular basis of RADAR anti-phage supramolecular assemblies”
RADAR（phage restriction by an adenosine deaminase acting on RNA）是目前已知唯一可通过催化RNA的A-to-I（adenosine-to-inosine）脱氨来执行抗病毒功能的细菌防御系统，其包含两种核心组分：RdrA（ATPase酶活性）和RdrB（腺苷脱氨酶活性），这两种酶活性对于RADAR执行功能都是必须的。病毒感染后，RADAR被激活并广泛催化宿主及病毒的转录组RNA脱氨，造成被感染细胞的死亡，进而阻断病毒传播。
来自中科院生物物理研究所高璞团队解析了 RdrA、RdrB 各自的冷冻电镜结构，以及在存在或不存在 RNA 和 ATP 的情况下解析的 RdrA-RdrB 复合物。研究发现RdrB 组装成一个十二聚体的笼状结构（~1.1 MDa），催化口袋朝外，而 RdrA 采用自抑制状态下的十四聚体和具有活化能力的七聚体组装形式。结构和生化数据使研究者推导了一个模型，其中 RNA 可通过 RdrA 环的底部并沿其内部通道转移，这一过程可能与 ATP 结合状态相结合。有趣的是，多达 12 个 RdrA 环可以停靠在一个 RdrB 笼上，脱氨酶的催化口袋和 RNA 转运通道之间的精确对齐，表明 RNA 转运和脱氨的酶促偶联。研究揭示了一种通过超分子复合物组装进行酶促偶联和抗噬菌体防御的有趣机制。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00056-9
2023/2/09
2.“Cryo-EM structure of the RADAR supramolecular anti-phage defense complex”
来自哈佛医学院微生物学系的Philip J. Kranzusch和以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的Rotem Sorek课题组合作解析了 RADAR复合体的 EM 结构，揭示了 RdrA 是一个七聚的双层 AAA+ ATP 酶，而 RdrB 是一个十二聚的中空复合体，具有十二个暴露在表面的脱氨酶活性位点。RdrA 和 RdrB 组合形成一个高达 10 MDa 的巨型复合物，RdrA 像一个漏斗停靠在 RdrB 活性位点上。令人惊讶的是，此结构揭示了一个靶向单核苷酸的 RdrB 活性位点。研究表明 RdrB 在体外催化 ATP 到 ITP 的转化，并在体内噬菌体感染期间诱导肌苷单核苷酸的大量积累，从而限制噬菌体复制。本研究将 ATP 单核苷酸脱氨基定义为RADAR免疫的决定因素，并揭示了核苷酸修饰机器的超分子组装是一种抗噬菌体防御机制。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00042-9
2023/2/09
3.“A molecular device for the redox quality control of GroEL/ES substrates”
Hsp60 伴侣蛋白及其 Hsp10 辅助因子协助所有活细胞中的蛋白质折叠，是分子伴侣的范例。尽管对其结构和机制进行了广泛的研究，但有关这些伴侣蛋白是如何促进折叠的关键问题仍未解决。
来自比利时德迪夫学院的Jean-François Collet，比利时布鲁塞尔自由大学的Han Remaut以及Camille Véronique Goemans课题组合作解析了细菌 Hsp60 伴侣蛋白 GroEL 与伴侣蛋白 CnoX 形成稳定的且功能相关的复合物的冷冻电镜结构，CnoX 是一种结合伴侣蛋白且具有氧化还原功能的蛋白质。GroES（Hsp10 辅助因子）与 GroEL 的结合诱导 CnoX 释放。结构表明 CnoX 通过高度保守的 C 末端 α-螺旋在底物结合位点外结合 GroEL。此外，研究者发现其中与 GroEL 结合的 CnoX 和 GroEL 底物形成混合二硫化物，表明 CnoX 可能充当 GroEL 的氧化还原质量控制元件，与 CnoX 共享结构特征的蛋白质存在于真核生物中，这表明 Hsp60 分子元件在进化过程中得以保存。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00043-0
2023.2.06~2023.2.12
子刊刊登文章
01
Nature Structural & Molecular Biology
2.06
1.“Quaternary glucocorticoid receptor structure highlights allosteric interdomain communication”
2.06
2.“Human PRPS1 filaments stabilize allosteric sites to regulate activity”
2.09
3.“A molecular switch modulates assembly and host factor binding of the HIV-1 capsid”
02
Nature Communications
2.06
1. “Plasma FIB milling for the determination of structures in situ”
2.07
2.“Archaeal DNA-import apparatus is homologous to bacterial conjugation machinery”
2.08
3.“CryoET reveals organelle phenotypes in huntington disease patient iPSC-derived and mouse primary neurons”
2.08
4. “Broadly neutralizing SARS-CoV-2 antibodies through epitope-based selection from convalescent patients”
2.08
5.“MORF and MOZ acetyltransferases target unmethylated CpG islands through the winged helix domain”
2.08
6.“Discovery and optimization of a broadly-neutralizing human monoclonal antibody against long-chain α-neurotoxins from snakes”
2.09
7.“A conformational switch in clathrin light chain regulates lattice structure and endocytosis at the plasma membrane of mammalian cells”
2.09
8.“The cytoplasmic synthesis and coupled membrane translocation of eukaryotic polyphosphate by signal-activated VTC complex”
2.10
9.“Hedgehog is relayed through dynamic heparan sulfate interactions to shape its gradient”
2.11
10.“Mechanistic insights into RNA surveillance by the canonical poly(A) polymerase Pla1 of the MTREC complex”
2.11
11.“Small molecule inhibitors of 15-PGDH exploit a physiologic induced-fit closing system”
2.11
12. “Structural insights into pathogenic mechanism of hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by ectodysplasin A variants”
03
Science Advances
2.08
1.“The binding mode of orphan glycyl-tRNA synthetase with tRNA supports the synthetase classification and reveals large domain movements”
2.08
2.“Structural basis of the transcription termination factor Rho engagement with transcribing RNA polymerase from Thermus thermophilus”
2.11
3.“Subnanometer structure of an enveloped virus fusion complex on viral surface reveals new entry mechanisms”
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