哈尔滨医科大等揭示槲皮素抗动脉粥样硬化通过Arg483与KEAP1竞争性结合抑制巨噬细胞铁死亡机制

以下文章来源于Zto实验动物世界 ，作者Mr lucky yang

【写在前面】：哈尔滨医科大学附属第二医院于波院长团队在Redox Biology杂志上发表了题为“A novel anti-atherosclerotic mechanism of quercetin: Competitive binding to KEAP1 via Arg483 to inhibit macrophage pyroptosis”的文章，在既往研究证实槲皮素通过激活NRF2途径抑制氧化应激的基础上，进一步探讨槲皮素对动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞焦亡的保护作用，以及槲皮素激活NRF2的潜在机制。

【题目及作者信息】

A novel anti-atherosclerotic mechanism of quercetin: Competitive binding to KEAP1 via Arg483 to inhibit macrophage pyroptosis

【摘要】（阅读原文为主）

以槲皮素为代表的天然抗氧化剂已被证明对动脉粥样硬化有效。然而，相关机制基本上仍不清楚。在这项研究中，我们通过竞争性结合KEAP1的Arg483位点激活NRF2，确定了槲皮素抑制巨噬细胞焦下垂的新的抗动脉粥样硬化机制。在高脂肪饮食喂养的ApoE−/−小鼠中，槲皮素的施用通过降低氧化应激水平和抑制巨噬细胞焦下垂来减轻动脉粥样硬化的进展。在细胞水平上，槲皮素通过抑制NLRP3炎症小体活化和降低ROS水平来抑制ox-LDL诱导的THP-1巨噬细胞焦下垂，而这些作用被特异性NRF2抑制剂（ML385）逆转。从机理上讲，槲皮素促进NRF2与KEAP1分离，增强NRF2核易位以及下游抗氧化蛋白的转录。分子对接结果表明，槲皮素可以在Arg415和Arg483处与KEAP1结合。为了验证结合位点，将在Arg415和Arg483处突变为Ser（R415S和R483S）的KEAP1转染THP-1巨噬细胞，Arg483突变而非Arg415突变消除了槲皮素的抗焦变性作用。此外，在用AAV-KEAP1-R483S给药腺相关病毒载体（AAV）后，槲皮素的抗动脉粥样硬化作用在ApoE−/−小鼠中几乎被消除。这些发现证明槲皮素通过靶向KEAP1/NRF2相互作用抑制巨噬细胞焦下垂，并为天然抗氧化剂预防动脉粥样硬化的潜在机制提供了可靠的数据。

图文摘要

【结果部分】

1.口服槲皮素可减缓动脉粥样硬化的进展

2.槲皮素减轻巨噬细胞焦亡

3.槲皮素抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞焦亡

4. 槲皮素增强NRF2核易位并激活NRF2途径

补充图S3

5. ML385消除了槲皮素的抗ROS作用

6. ML385消除了槲皮素对巨噬细胞的抗焦亡作用

 7. 槲皮素在Arg483处与KEAP1形成氢键以调节NRF2活性

8. KEAP1中Arg483的突变减轻了槲皮素的抗氧化应激和抗焦亡作用

9.Arg483突变削弱了槲皮素对动脉粥样硬化的体内保护作用

【结论与讨论】

综上所述，该研究为槲皮素预防动脉粥样硬化提供了潜在证据，具体机制是通过与KEAP1的Arg483位点竞争性结合，增强NRF2核易位及下游抗氧化蛋白的转录，改善氧化应激，抑制巨噬细胞焦亡。这些发现为证明槲皮素通过靶向KEAP1/NRF2相互作用抑制巨噬细胞焦亡，以及天然抗氧化剂预防动脉粥样硬化的的作用提供了可靠的依据。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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