Science：BTG1突变产生超竞争性B细胞，为恶性转化做好准备

原文题目：BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation

通讯作者：Ari Melnick

隶属单位：美国威尔康奈尔医学院

DOI：10.1126/science.abj7412

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵袭性恶性肿瘤，其中~40%对治疗无反应或变得难治。介导这些不良结局的机制尚不清楚。大多数DLBCL起源于参与生发中心（GC）反应的特化B细胞。GC是抗原激活的B细胞经历其免疫球蛋白基因的增殖爆发和体细胞超突变的瞬时结构，以提高对所遇到的抗原的亲和力。高增殖活性耗尽了GC B细胞中必需的生物合成前体。因此，GC B细胞必须经历一个激烈的达尔文竞争过程，在这个过程中，它们激烈地竞争从有限数量的T滤泡辅助细胞（TFH） 单元格。只有少数赢得比赛的B细胞获得T细胞FH细胞帮助，触发Myc原癌基因和生物合成生长程序的瞬时表达。不幸的是，GC B细胞获得了丰富的脱靶突变，使它们容易发生恶性转化。因此，通过 T 选择 GC B 细胞FH细胞需要严格但在很大程度上仍然未知的控制机制，以防止异常细胞的不必要的克隆扩增和恶性转化。

图 1.DLBCL中BTG1错义突变的表征

BTG1（B细胞易位基因1）的错义突变对GC来源的B细胞淋巴瘤具有特异性，表明其致癌功能具有细胞环境特异性。BTG1突变有助于在遗传上定义一类DLBCLs，这些DLBCL表现出特别差的临床结果和广泛的传播。这促使我们探索BTG1突变如何促进这些临床挑战性肿瘤的发病机制。

我们生成了B细胞条件表达最常见BTG1突变[Gln36→他的（Q36H）]。Btg1问36H细胞几乎完全胜过野生型细胞，特别是在GC中。这种竞争适应性表现为对依赖MYC的增长计划的更强的诱导。野生型BTG1与许多mRNA相关，包括MYC和MYC靶基因的mRNA，BTG1显着丧失了这一功能问36H.突变BTG1表达增强了多聚体上的MYC mRNA负载，并在小鼠和人类系统中诱导了稍微快速的MYC蛋白诱导动力学和更高比例的MYC阳性B细胞。这些数据表明BTG1突变细胞对T的反应阈值较低FH-正选择信号。因此，Btg1突变GC B细胞经历了更快的细胞周期S期运输，并更早地进入随后的增殖爆发。在Bcl2驱动的淋巴瘤小鼠模型中，Btg1问36H显著加速疾病发作，缩短生存期，并产生特别侵袭性的DLBCL样淋巴瘤。Btg1问36H淋巴瘤是高度克隆和严重突变的，反映了淋巴瘤发生的轨迹，随着时间的推移，选择和突变轮次增加。在患者中，BTG1突变得分为强遗传DLBCL驱动因素，并且与显着较差的临床结果独立相关。

图 3.突变BTG1诱导与MYC相关的生物合成程序

该研究数据表明，BTG1是一个关键的看门人，控制着适应性检查点，以便在适应性免疫反应期间自然选择激烈竞争的B细胞。通过错义突变精确靶向BTG1功能会引起微妙的生化影响，其在GC B细胞阳性选择的重复轮次中的特异性参与可能解释了其实质性的致癌适应作用。这揭示了防止竞争性B细胞召回单细胞生物中不受控制的自然选择特征所需的约束的脆弱性，并强调了预防感染和癌症风险之间的微调平衡。这种效应让人想起果蝇发育过程中首次描述的Myc依赖性超级竞争。未来的治疗策略可能会利用这种进化脆弱性来靶向癌细胞适应性。

图 6.Btg1中加速的LZ-DZ回收动力学问36HGC B 细胞。

突变型BTG1诱导的适应性的淋巴瘤潜力通过其与BCL2过表达的强大合作效应而得到强调，这两者都与MCD-DLBCL亚型有关。突变体BTG1赋予的竞争优势在由于MYD88和CD79B突变引起的具有组成性Toll样受体和B细胞受体信号传导的细胞中可能特别有害。或者，由MYD88和TBL1XR1突变诱导的异常记忆和克隆前体细胞可以获得重新进入后续GC反应的潜在适应性优势。最后，BTG1突变赋予的超级竞争物表型似乎在临床上表现出来，因为BTG1突变与ABC-DLBCL的较差结果独立相关。因此，未来的研究有必要探索可用于治疗这些致命肿瘤的潜在治疗脆弱性。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj7412

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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