Cell Metabolism：棕榈酰化将胰岛素分泌过多与糖尿病β细胞衰竭相结合

原文题目：Palmitoylation couples insulin hypersecretion with β cell failure in diabetes

通讯作者：Xiaochao Wei

隶属单位：华盛顿大学内分泌、代谢与脂质研究部

DOI：10.1016/j.cmet.2022.12.012

2型糖尿病（T2D）是一种致命的多系统疾病，其特征是循环葡萄糖水平升高。T2D 中的高血糖是由通常在胰岛素抵抗背景下发生的β细胞功能障碍引起的。高胰岛素血症在 T2D 中很常见，高血糖可能代表β细胞无法代偿外周胰岛素抵抗。负责T2D进化的机制仍然模糊不清，并且该疾病具有一系列表现，这包括糖尿病并发症和死亡的不同风险。其中一些表现的特征是在循环葡萄糖水平达到糖尿病诊断水平之前很久在没有胰岛素抵抗的情况下胰岛素分泌过多。这种分泌过多的病因尚不清楚，胰岛素分泌增加是否会导致β细胞衰竭或胰岛素抵抗和糖尿病表型的进展。

图1：APT1表达、酶活性及APT1缺乏对人胰岛胰岛素分泌的影响

营养过剩导致组织脂质积聚在 T2D 中很常见，脂肪酸棕榈酸酯水平升高与高胰岛素血症和β细胞功能障碍有关。营养毒性（有时称为葡萄糖脂毒性）知之甚少，脂肪酸在糖尿病发病机制中的作用存在争议。棕榈酰化是通过棕榈酸酯部分和半胱氨酸残基上的巯基之间形成硫酯键来改变蛋白质结构，影响至少 4，000 种人类蛋白质，并且一直被忽视为代谢疾病的潜在因素。棕榈酰化由一大家族的DHHC酰基转移酶驱动，并由一小家族的酰基蛋白硫酯酶（APT）逆转。葡萄糖增加了模拟胰腺β细胞的细胞中棕榈酰化蛋白的数量，表明燃料流可能通过棕榈酰化协调代谢功能。

图2：来自APT1缺陷小鼠的分离胰岛增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌

APT1是去棕榈酰化的主要介质，从半胱氨酸残留物中去除棕榈酸酯的过程。APT1 酶活性在糖尿病内皮细胞中降低，正常内皮细胞暴露于高血糖会降低 APT1 酶活性，遗传性 APT1 缺乏类似于糖尿病血管疾病，提示棕榈酰化/去棕榈酰化循环在糖尿病病理生理学中可能很重要。由于胰岛素分泌和胰岛素作用的许多成分被棕榈酰化，研究人员测试了棕榈酰化影响T2D细胞功能的假设β。研究人员的发现与动态棕榈酰化在预防进展为T2D方面的核心作用一致。

2型糖尿病（T2D）是一种致命的多系统疾病，其特征是循环葡萄糖水平升高。T2D 中的高血糖是由通常在胰岛素抵抗背景下发生的β细胞功能障碍引起的。高胰岛素血症在 T2D 中很常见，高血糖可能代表β细胞无法代偿外周胰岛素抵抗。负责T2D进化的机制仍然模糊不清，并且该疾病具有一系列表现这包括糖尿病并发症和死亡的不同风险。

图3：钙成像、对接颗粒、皮质肌动蛋白和颗粒融合动力学

其中一些表现的特征是在循环葡萄糖水平达到糖尿病诊断水平之前很久在没有胰岛素抵抗的情况下胰岛素分泌过多。这种分泌过多的病因尚不清楚，胰岛素分泌增加是否会导致β细胞衰竭或胰岛素抵抗和糖尿病表型的进展。营养过剩导致组织脂质积聚在 T2D 中很常见，脂肪酸棕榈酸酯水平升高与高胰岛素血症和β细胞功能障碍有关。营养毒性（有时称为葡萄糖脂毒性）知之甚少，脂肪酸在糖尿病发病机制中的作用存在争议。棕榈酰化是通过棕榈酸酯部分和半胱氨酸残基上的巯基之间形成硫酯键来改变蛋白质结构，影响至少 4，000 种人类蛋白质，并且一直被忽视为代谢疾病的潜在因素。

图 7：APT1 缺乏症随着时间的推移在 db/db 小鼠中促进细胞衰竭β

棕榈酰化由一大家族的DHHC酰基转移酶驱动，并由一小家族的酰基蛋白硫酯酶（APT）逆转。葡萄糖增加了模拟胰腺β细胞的细胞中棕榈酰化蛋白的数量，表明燃料流可能通过棕榈酰化协调代谢功能。APT1是去棕榈酰化的主要介质，从半胱氨酸残留物中去除棕榈酸酯的过程。APT1 酶活性在糖尿病内皮细胞中降低，正常内皮细胞暴露于高血糖会降低 APT1 酶活性，遗传性 APT1 缺乏类似于糖尿病血管疾病，提示棕榈酰化/去棕榈酰化循环在糖尿病病理生理学中可能很重要。由于胰岛素分泌和胰岛素作用的许多成分被棕榈酰化，研究人员测试了棕榈酰化影响T2D细胞功能的假设β。研究人员的发现与动态棕榈酰化在预防进展为T2D方面的核心作用一致。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.012

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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