原文题目：Discovery, development, and clinical proof of mechanism of LY3463251, a long-acting GDF15 receptor agonist
通讯作者：Paul J. Emmerson
隶属单位：礼来公司
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.011
肥胖患病率的上升是一个全球性的公共卫生问题，超重或肥胖人群患 2 型糖尿病 （T2DM）、心血管疾病、骨关节炎、反流病和某些类型癌症的风险很高。预计到2025年，全球T2DM的流行将达到3亿。生活方式干预后的体重减轻已被证明可以将有T2DM风险的超重个体的糖尿病发病率降低58%。代谢手术导致的体重显着减轻与代谢控制和其他肥胖相关疾病的改善有关，包括心血管疾病风险和癌症发病率的降低。然而，很少有人有资格接受肥胖代谢手术治疗。强化饮食干预也可以减轻体重，对血糖控制有相关益处。然而，在正常实践中，仅靠饮食管理很少发生持续体重减轻。当与全球肥胖患病率的增加相结合时，这些观察结果表明，对有效、耐受性和持久的药物体重管理干预措施的需求相当多，尚未得到满足。
生长/分化因子-15 （GDF15） 是一种半胱氨酸结蛋白，属于转化生长因子-β 超家族由于细胞压力而升高。肿瘤分泌的GDF15水平升高被证明与体重减轻相关，这导致人们对GDF15在能量稳态中的作用及其治疗肥胖的潜力给予了极大的关注。
GDF15进一步显示，通过其在脑干后区的作用，可以触发饱腹感并减少小鼠的食物摄入量，从而导致体重减轻。GDF15激动剂的体重减轻作用已在啮齿动物和非啮齿动物临床前研究中得到证实。除了观察到GDF15的饱腹感作用外，GDF15激活脑干神经元也被证明参与啮齿动物恶心和呕吐的途径。神经胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF）受体α样（GFRAL）与其共受体RET复合时，可作为GDF15的配体结合和信号传导受体。
图 1：LY3463251 在人、猴和小鼠 GDF15 受体上显示出有效的选择性激动剂活性
GFRAL在后区和邻近的孤立束核中特异性表达。此外，GFRAL定位在包括小鼠，大鼠，猴子和人类在内的物种中被证明是高度保守的，这表明这可能是慢性体重管理的可行目标。成熟的人GDF15（Ala 197-Ile 308）是一种12.3-kDa半胱氨酸结蛋白，含有四个链内二硫键。循环GDF15通过一个链间二硫键形成成熟蛋白（25kDa）的同源二聚体，GDF15生物活性需要形成同源二聚体。在啮齿动物和非人灵长类动物中，原生GDF15在循环中的半衰期很短，这使得探索GDF15系统的代谢作用和作为人类体重管理的治疗剂都不太理想。研究人员报告了LY3463251的合成和表征，LY3463251是一种GDF15-Fc融合蛋白，是一种具有延长时间作用的GFRAL激动剂，以及其作为慢性体重管理和相关并发症的潜在治疗方法的初步评估。研究人员报告了这种GDF15激动剂在临床前模型和人体1期研究中的影响。已知GDF15参与各种代谢和压力相关反应。本研究特别感兴趣的是GDF15在调节食物摄入量和体重中的作用。GDF15对体重的影响首先由Baek发现和布莱特实验室。发现肿瘤诱导的循环GDF15（10-50ng / mL）增加与前列腺癌患者的体重减轻相关。
GDF15的转基因过表达被证明可以减轻啮齿动物的体重并增加对体重增加的抵抗力。这些早期的观察结果导致了对GDF15作用机制的探索和长效GDF15类似物的开发。虽然GDF15和GDF15类似物的减肥效果已经在啮齿动物和非人灵长类动物中被描述，GDF15在人类中调节体重的明确证据一直缺乏。目前研究的主要目标是评估肥胖人类持续GDF15受体激动作用的潜在降重效果。为了确定GDF15是否影响体重，构建了单体Fc变体和GDF15的融合分子LY3463251。这种融合蛋白能够克服天然GDF15的短血浆半衰期，并以较少的给药频率在动物和人类中实现持续的血液浓度。LY3463251在啮齿动物和非人类灵长类动物中产生了有希望的体重减轻。然而，LY3463251在12周的治疗期间对体重仅显示出适度的影响（与安慰剂相比为-3%），这不太可能具有临床意义。临床前模型和人类在耐受性和减肥效果的平衡方面观察到的差异的原因尚不清楚。研究人员探索了这些差异的几种潜在的药理学、生物学或测量相关解释。
图 2：LY3463251 降低 DIO 小鼠、瘦鼠和自发肥胖食蟹猴的食物摄入量和体重
目前的数据认为，人类药物暴露不足是反应相对减少的原因。为了鉴定允许长时间持续高血液水平和每周最少一次给药的分子，选择了IgG4的Fc部分的单体变体。正如预期的那样，LY3463251在整个给药期间以1和9mg剂量水平的稳定状态达到并保持了约100-1，000ng / mL（约1.3-13nM）的血液浓度。此外，在小鼠和大鼠中，与显着体重减轻相关的LY3463251的平均最大浓度范围约为0.1-20nM。猴子数据不允许研究人员确定该物种减肥的最低有效剂量，因为只有单一剂量水平（每周一次5mg / kg sc.c.）导致平均C.max在肥胖猴子中测试了480nM的浓度（它确实导致显着的体重减轻）。总体而言，这些结果表明，LY3463251在人类中实现了可持续的高浓度，与诱导临床前物种显着体重减轻的水平相似。此外，胃肠道不良事件（AE）的剂量依赖性增加也支持这样一个事实，即研究中使用的剂量范围导致男性GDF15 / GFRAL受体充分参与。
GDF15激动作用可能在临床前模型和人类中引发不同的生物学和行为反应。GDF15介导的食物摄入量减少（饱腹感或恶心/厌恶）和体重减轻所涉及的机制，以及这些机制是否在临床前物种和人类之间转化尚不清楚。与GDF15对临床前啮齿动物和非啮齿动物物种的食物摄入量和体重的已知作用一致，发现LY3463251可减少肥胖小鼠，瘦鼠和肥胖猴子的食物消耗。研究人员还观察到超重和肥胖人群在研究条件下的测试膳食摄入量显着减少。然而，尽管食物摄入量减少，但在啮齿动物和肥胖猴子中观察到的体重显着和持续减少在这些个体中基本上不存在。
目前尚不清楚GDF15是否需要厌恶效应才能产生体重减轻。在啮齿动物中，GDF15产生持续的厌恶样行为，显然与其对食品消费的持续影响有关。在啮齿动物中，GDF15减少了自愿的体力活动，在这些动物中可能相当于恶心。相比之下，穆里肯等人。表明长效GDF15变体FP1减少了没有呕吐证据的肥胖猴子的食物消耗。同样，研究人员观察到LY3463251减少了肥胖食蟹猴的食物摄入量并减轻了体重，而与呕吐无关。在猴子身上的这些观察表明，GDF15 / GFRAL受体参与可以抑制独立于恶心/不适的食物摄入。在这项临床试验中，LY3463251诱导的恶心和呕吐是剂量依赖性的，并且在测试的最高剂量下很常见，包括单剂量和多剂量暴露。这与先前的临床证据一致，表明GDF15对人类具有厌恶作用。
图 4：LY3463251 人血浆浓度曲线
该研究数据表明，胃肠道事件与胃排空率的变化无关。重要的是，在有恶心/呕吐的受试者与没有恶心/呕吐的受试者中，用测试餐评估的食物消耗减少的观察到的减少没有差异。此外，尽管这些厌恶反应突出，但总体体重减轻幅度不大，远低于基于LY3463251的临床前研究的预期。总的来说，这些观察表明，GDF15诱导的恶心既不足以也不需要诱导体重减轻。
图 5：人体多次递增剂量 LY3463251 后体重、食物摄入量和食欲与基线相比的变化
观察到的人类体重减轻的适度幅度与与LY3463251治疗相关的测试餐热量摄入的显着减少形成鲜明对比。这不太可能仅仅是测量的伪影（例如，在治疗期间膳食吸引力降低），因为接受LY3463251治疗的受试者的进餐摄入量减少幅度远大于接受安慰剂治疗的受试者。对这种不一致的一种可能的解释是，测试时的膳食摄入量可能与研究单位不存在的膳食摄入量不同。可能存在对食物偏好的未测量的治疗效果，测试餐的开胃特征受治疗影响，但通过研究单位以外的自由生活食物选择来规避。另一种选择是参与者的能量消耗减少，部分抵消了食物摄入量的减少。GDF15导致啮齿动物自愿体力活动的减少支持减少自愿能量消耗的作用，GDF15激活下丘脑垂体肾上腺轴建议GDF15（或LY3463251）可能影响能源支出的其他途径。尽管随意减少午餐摄入量与观察到的最小体重减轻之间存在明显差异，但由于观察到的摄入量减少与自由生活的全天能量摄入的代表性问题，并且由于难以解释面对体重减轻时预期的代谢适应，因此无法可靠地估计这种差异的大小。本研究未测量家庭食物摄入模式和能量消耗。没有数据支持与GDF15相关的非自愿能源支出减少;事实上，在啮齿动物模型中获得的数据显示GDF15受体参与的能量消耗不变或增加。反对减少能量消耗的未测量效果的两个论点是，首先，这种影响通常是在体重减轻（代谢适应）的反应中观察到的，在该人群中不存在这种刺激，其次，这种影响的大小通常是适度的（基础能量消耗的10%-20%），也许在数字上不足以抵消能量摄入的明显减少。鉴于LY3463251的半衰期较长，暴露的PK差异不太可能在研究单位访问期间对食欲产生不同的影响。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.011
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
