原文题目：Long-term statins administration exacerbates diabetic nephropathy via ectopic fat deposition in diabetic mice
通讯作者：Wei-bin Cai
隶属单位：中山大学中山医学院实验动物中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-35944-z
根据国际糖尿病联合会的数据，据估计，2021年全球有537.783亿糖尿病患者。糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题。在中国和其他地方，糖尿病肾病（DN）是一种慢性进行性疾病，可导致终末期肾病并导致肾脏替代治疗。在中国，糖尿病神经病变在普通人群和住院城市人群中比慢性肾脏病（CKD）更常见，与肾小球肾炎相关。
人们早就知道，患有2型糖尿病（T2DM）的个体容易同时发生高脂血症，并且几乎总是会出现脂质动力学的严重破坏，循环游离脂肪酸（FFA），胆固醇（CHOL）和甘油三酯（TG）水平升高，以及脂肪在各种组织中的过度沉积，例如肝脏，肾脏和肌肉。脂质在非脂肪组织中的沉积称为异位脂肪沉积（EFD）。高脂血症可通过激活多种细胞内和生化途径导致肾功能进行性下降，伴有白蛋白尿和肾小球滤过率 （GFR） 降低，这些途径共同导致肾小球硬化、内皮功能障碍、氧化应激、系膜扩张、足细胞丢失和白蛋白尿以及肾小管间质损伤的发展。因此，控制T2DM患者的血脂很重要。T2DM患者的血脂管理需要比非糖尿病患者更严格。根据肾脏疾病：改善全球结果的 CKD 血脂管理临床实践指南，他汀类药物治疗已被推荐用于 CKD 的脂质管理。据统计，63%的确诊糖尿病患者报告服用处方降胆药物，主要是他汀类药物治疗，而且这个数字还在继续上升。
图1：长期服用他汀类药物会使db/db小鼠的胰岛素抵抗恶化。
长期以来，许多随机对照试验（RCTs）表明，用他汀类药物降低低密度脂蛋白（LDL）CHOL可以安全地使广泛的高危患者受益，并降低高危患者的冠状动脉死亡率和发病率。然而，他汀类药物对糖尿病神经病变进展的影响仍然存在争议。特别是近年来，大量研究报道，他汀类药物会加剧胰岛素抵抗，干扰葡萄糖代谢，他汀类药物使用者患新发2型糖尿病的风险增加。尽管有几项试验评估了他汀类药物对肾脏疾病结局的影响，以及他汀类药物是否可以降低心血管疾病的死亡率和风险。对于糖尿病神经病变患者，长期服用他汀类药物可能会干扰糖代谢，增加胰岛素抵抗，从而进一步影响糖尿病神经病变的进展和预后。近年来，一些大规模的随机对照试验证实，他汀类药物治疗在5年内并未减缓多种CKD患者的肾脏疾病进展。更重要的是，具有高CHAL降低功效的他汀类药物可能会增加发生严重肾衰竭的风险。在患有1型糖尿病的青少年中，他汀类药物治疗2-4年可能会增加青少年的高血糖症和糖尿病酮症酸中毒。因此，长期使用他汀类药物对糖尿病神经病变进展的影响仍存在争议。现在确定长期使用他汀类药物是否能改善胰岛素抵抗和高血糖暴露的不良反应可能还为时过早。
图2：长期服用他汀类药物使db/db小鼠的肾损伤恶化。
基于大量的临床试验和基础研究，大多数研究人员认为他汀类药物对糖尿病神经病变有保护作用。应该强调的是，所有试验和基础研究的持续时间都很短，并且没有关于长期使用他汀类药物治疗糖尿病的数据，这些试验持续超过10年。直到最近，一项回顾性匹配队列研究对糖尿病患者进行了 12 年的数据，发现他汀类药物的使用与糖尿病进展有关，包括胰岛素治疗开始的可能性更大、显著高血糖、急性血糖并发症以及降糖药物类别的处方数量增加。这一发现提醒研究人员，长期使用他汀类药物对糖尿病神经病变的有益影响是否超过有害影响尚不清楚。
在这项工作中，研究人员使用了三种糖尿病小鼠（db / db小鼠，KK-Ay小鼠和STZ诱导的糖尿病小鼠），使用了两种他汀类药物观察长期服用他汀类药物对糖尿病神经病变的影响。出乎意料的是，研究人员发现长期服用他汀类药物会加速糖尿病神经病变的进展。从机制上讲，长期服用他汀类药物不仅激活了胰岛素调节的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）信号通路，导致肾脏脂肪酸合成增加，而且还增加了肾脏脂质摄取并抑制脂肪酸氧化（FAO），导致肾脏中的EFD。
图3：长期服用他汀类药物使db/db小鼠肾纤维化恶化。
他汀类药物是一类药物，通过作为HMGCR的有效，特异性，竞争性抑制剂来降低血清LDL CHOL水平，HMGCR是一种微粒体酶，在CHOL代谢的速率决定步骤中催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。此外，他汀类药物可以上调肝脏和外周组织中的LDLR表达。许多循证研究已经证明他汀类药物治疗在显著减少心血管事件方面的安全性和益处，这些药物被推荐用于糖尿病神经病变的治疗。然而，近年来，他汀类药物的副作用越来越受到关注，尤其是新发T2DM的风险发生率增加。最近，一项回顾性匹配队列研究表明，他汀类药物的使用与糖尿病进展有关，并建议糖尿病患者使用他汀类药物的风险-获益比应考虑其代谢作用。16.因此，在糖尿病神经病变患者中，指南推荐的长期他汀类药物给药可能会放大这些副作用，增加胰岛素抵抗，干扰糖代谢，恶化血糖控制，最终加速糖尿病神经病变的进展。在目前的研究中，研究人员最初证实了长期服用他汀类药物对糖尿病神经病变的影响，这扩展了研究人员对他汀类药物及其对糖尿病肾脂质代谢紊乱的了解。这些发现与他汀类药物对非酒精性脂肪肝（NAFLD）的作用完全相反，其中它们减少了肝脂沉积。然而，在糖尿病肾中，长期服用他汀类药物会显著增加脂质沉积，导致EFD。基于先前的研究表明他汀类药物治疗诱导胰岛素抵抗，并且研究人员的结果证实他汀类药物治疗在糖尿病条件下会加剧胰岛素抵抗，研究人员假设胰岛素抵抗恶化导致肾脂代谢紊乱并加剧DN的进展。
图4：长期服用他汀类药物会使db/db小鼠的肾脏炎症和肾小管细胞凋亡恶化。
随着证据的不断积累，证明胰岛素抵抗紊乱与他汀类药物之间存在联系，这些见解表明糖尿病的潜在治疗副作用32.在功能上，研究人员证明长期服用他汀类药物会加剧胰岛素抵抗，导致血糖显着升高，炎症和纤维化加重。长期服用他汀类药物导致脂质代谢发生显著改变，如RNA-seq分析所示。数据表明，长期服用他汀类药物会导致脂质沉积并加剧肾损伤。这些结果表明，在不同病理条件下，他汀类药物在不同组织中脂质代谢的调节中可能起不同的作用。
为什么他汀类药物是降脂药物，会降低血液胆汁，但也会引起肾脂质积累？研究人员检查了他汀类药物靶标HMGCR，发现长期服用他汀类药物的小鼠显着上调了小鼠的肾脏HMGCR表达，研究人员认为这与他汀类药物耐药性有关。近年来，他汀类药物耐药性越来越受到关注。炎症应激通过增强HMG-CoA-R活性诱导他汀类药物耐药并增加细胞内CHOL合成。炎症应激通过破坏SCAP介导的肾脏HMG-CoA-R反馈调节来增加细胞内CHOL合成，从而导致“肾脏他汀类药物抵抗”。在研究人员的研究中，研究人员发现小鼠存在严重的肾脏炎症，这可能导致他汀类药物耐药的发生和进展。他汀类药物耐药导致脂质积聚并进一步加剧炎症，形成恶性循环，最终导致EFD。
他汀类药物不仅抑制细胞 CHAL 合成，还上调肝脏和外周组织中的 LDLR 表达，导致血液中 LDL-C 的去除增加。然而，肾脏中LDLR的上调可能导致LDLR介导的肾脏LDL-C摄取增加。这些发现表明，由LDLR表达上调介导的脂质积累以及随后LDLR介导的LDL-C摄取增加所介导的脂质积累使肾脏受损。此外，研究人员观察到小鼠长期服用他汀类药物后，肾脏中的CD36表达显着上调。CD36是一种多功能受体，介导长链脂肪酸和氧化脂质的结合和细胞摄取，并在脂质积累，炎症信号传导，能量重编程，细胞凋亡和肾纤维化中起作用。肾近端小管中 CD36 表达上调表明 CD36 从滤液中回收白蛋白结合脂肪酸和氧化脂质的增加。这种变化导致细胞内脂质的积累并导致DN的加速进展。总体而言，研究人员假设患有炎症的糖尿病患者在长期服用他汀类药物后可能会出现CHOL的继发分布，这降低了血清CHOL水平并增加了肾脂，这是由于肾脏中HMGCR活性增加以及LDLR和CD36表达的上调。
图5：长期服用他汀类药物有助于db / db小鼠的脂质积累。
肾脂代谢包括脂肪酸合成、脂肪酸摄取和粮农组织。除了脂肪酸摄取外，研究人员还发现脂肪酸合成、SREBP途径和其他粮农组织相关基因也参与其中。SREBP是调节脂肪酸，CHAL和TG生物合成的主要转录因子。在人类中，有两个SREBP基因，SREBP-1和SREBP-2。SREBP-1诱导编码酶的基因，这些酶催化脂肪酸和TG合成途径中的各个步骤，如ACC1，FAS和SCD1。研究人员的研究结果表明，糖尿病小鼠肾脏中SREBP-1和下游FAS，SCD1和ACC1水平的长期他汀类药物给药增加，增加了HMGCR的表达。他汀类药物如何通过核易位刺激SREBP-1活化？众所周知，胰岛素可以通过选择性刺激SREBP-1的加工来有效地诱导新生脂肪生成。越来越多的证据表明，他汀类药物会损害β细胞功能，降低胰岛素敏感性并增加胰岛素抵抗，这与接受他汀类药物的患者新发糖尿病的增加有关。在研究人员的研究中，他汀类药物组的胰岛素浓度显着增加。几条证据表明，胰岛素介导的PI3K/Akt/mTOR信号通路可以通过SREBP-1和相关成脂酶调节脂质生物合成。因此，研究人员假设长期服用他汀类药物通过胰岛素介导的PI3K / Akt / mTOR途径加剧DN。研究人员的研究表明，长期服用他汀类药物激活了胰岛素介导的PI3K/Akt/mTOR途径，并进一步激活了主要下游效应物FAS、ACC1和SCD1的表达，最终增加了细胞内脂质积累。肾小球中 SREBP-1 信号传导的激活与足细胞病受试者。此外，Gabitova-Cornell等人表明，用他汀类药物破坏CHOL生物合成通过激活SREBP-1将腺体胰腺癌转变为基底亚型。这与研究人员的结果一致。在本研究中，研究人员研究了几种与FAO相关的基因，如ATGL和CPT1α。本研究结果显示，长期给予他汀类药物后，小鼠肾脏ATGL和CPT-1α表达下调，提示FAO和脂肪分解受到抑制，导致LD在肾脏中沉积。研究人员的研究结果表明，长期服用他汀类药物可能会促进脂肪酸摄入并减少FAO和TG分解，从而导致肾脏中的EFD。肾上皮肾小管细胞中的EFD可诱导ROS的产生，进而增加炎症和纤维化因子的表达，这与DN的进展有关。
此外，研究人员使用了糖尿病LDLR−/−小鼠和糖尿病Srebp1缺陷小鼠验证长期他汀类药物给药导致糖尿病小鼠肾EFD的机制。研究人员观察到糖尿病LDLR的肾EFD和肾小管损伤都有所改善−/−患有DN的小鼠和糖尿病srebp1缺陷小鼠，表明长期使用他汀类药物可能通过肾LDLR和SREBP-1表达的上调诱导肾脏EFD。将来，在具有更多人类DN特征的更稳健的动物模型中，可以进行其他实验，其中长期使用他汀类药物会加剧DN。
图8：激活HK-1细胞中的SREBP-2加重脂质沉积。
没有药物是完全没有不良反应的，他汀类药物也不例外。高估药物的临床益处或低估风险将导致公共卫生问题。尽管近年来他汀类药物诱导的胰岛素抵抗增加引起了很多关注，但研究人员仍然需要认识到，他汀类药物强大的降低胆汁和心脏保护作用远远超过了胰岛素抵抗风险的潜在增加。研究人员的研究结果为长期使用他汀类药物治疗T2DM患者的高脂血症提供了新的焦点，揭示了相关肾功能下降的风险。应定期监测他汀类药物使用者血糖和GHbA1c水平的变化，并且必须及时调整降糖药物，以降低与长期使用他汀类药物相关的风险。在研究人员的研究中，研究人员将二甲双胍与阿托伐他汀联合使用，发现这种治疗显着减少了他汀类药物引起的肾损伤。因此，糖尿病患者联合使用多种降糖药物可以减轻他汀类药物的副作用。研究人员研究的最大局限性之一是无法进行前瞻性临床研究来验证研究人员的发现。然而，研究人员在动物研究中的发现与Mansi等人的一项回顾性研究一致，该研究表明他汀类药物的使用与糖尿病患者的糖尿病进展有关，其中包括糖尿病患者长达12年的他汀类药物使用数据。糖尿病患者使用他汀类药物的风险-获益比应考虑代谢效应。了解这种现象背后的机制可能会导致开发治疗方法，以平衡他汀类药物治疗的心血管益处与糖尿病进展的风险。在未来的研究中，进一步研究一种治疗方案将是有趣的，该方案有可能成为T2DM患者他汀类药物治疗的常见补充，以降低风险。
图9：LDLR或SREBP-1缺陷减轻STZ诱导的糖尿病小鼠长期服用他汀类药物诱导的肾脂沉积。
总的来说，该研究表明，长期服用他汀类药物具有降低胆碱的作用并降低NAFLD，但它也会加剧胰岛素抵抗，诱导肾EFD并损害肾功能。研究人员的研究表明，应定期监测T2DM患者血糖和GHbA1c水平的变化，以降低与长期服用他汀类药物相关的风险。
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