Science：与抗生素恢复力进化相关的结核病治疗失败

原文题目：Tuberculosis treatment failure associated with evolution of antibiotic resilience

通讯作者：SARAH M. FORTUNE

隶属单位：哈佛大学陈曾熙公共卫生学院免疫学和传染病系

DOI：10.1126/science.abq2787

图1：全球Mtb种群中持续的正向选择

由结核分枝杆菌引起的结核病是一种持续的，有时是终生的感染，需要长时间的多种抗生素治疗。毫不奇怪，抗生素耐药性很普遍。在来自临床分离株的大量全基因组数据样本中，研究人员反复观察到细长的表型在典型的抗生素治疗方案后显示快速再生。正向选择的信号指向必需的转录调节因子（resR）和特定的基因间区域，它们协同作用以调节生长。来自结核病高负担国家的高达10%的菌株在这些地区显示出固定突变。这种级联反应的突变与抗生素治疗失败有关，并且是经典抗生素耐药性的出现前兆。

抗生素的广泛使用使细菌病原体承受着巨大的压力，以进化出新的生存机制。对 51，229 例结核分枝杆菌 （Mtb） 临床分离株的基因组分析确定了必需的转录调节因子 Rv1830，本文称为用于弹性调节因子的 resR，作为阳性（适应性）选择的常见靶标。resR突变体不表现出典型的耐药性或药物耐受性，而是缩短了抗生素后的作用，这意味着它们使Mtb在药物暴露后恢复生长的速度比野生型菌株快得多。研究人员将这种表型称为抗生素恢复力。ResR与其他控制细胞生长和分裂的转录因子在调节级联中起作用，这些转录因子在Mtb的临床分离株中也处于正选择状态。这些基因的突变与治疗失败和获得典型耐药性有关。

图2：抗生素恢复力的特征是细胞壁更快的合成恢复

抗生素旨在通过抑制细菌生存所必需的生物过程来杀死细菌。即使细菌名义上对药物敏感，用抗生素完全消除细菌群也具有挑战性。越来越多的工作定义了细菌种群避免抗生素清除的典型耐药性以外的机制。这些包括耐药细菌特权亚群的形成，以及获得增强细菌存活的其他性状，包括靶标细胞需求的变化以及药物渗透或外排的改变。研究人员假设细菌对抗生素的适应将被记录为与这些适应过程中最具临床相关性的基因突变，确定自然选择的目标将揭示使细菌能够在患者抗生素中存活的新机制。因此，研究人员试图确定结核分枝杆菌（Mtb）适应抗生素的进化特征。尽管每位接受治疗的患者都面临数月的抗生素压力，并且自1944年引入链霉素以来，全球一直在选择抗生素，但这种专性人类病原体仍然是最大的死亡原因之一。

图6：resR、whiB2-fbiA 和 whiA 突变体与典型耐药性和药物敏感性 TB 的复发有关

已经确定了一种新的药物敏感性改变形式，研究人员称之为抗生素弹性，它由基因resR调节。调节级联反应中的突变在临床Mtb分离株中被阳性选择，并且与结核病的不良治疗结局相关。目前抗生素敏感性的临床测量主要集中在药物暴露的程度上;也就是说，病原体可以经历和生长或至少存活的药物浓度。然而，研究人员的研究结果表明，在临床环境中，Mtb正在进化以改变药物暴露后恢复的时间动态。在开发新药和药物方案时，考虑了药物反应的时间动态，但经常被遗忘为可能受病原体变异影响的治疗结果的潜在驱动因素。在间歇性药物暴露下实验进化的大肠杆菌研究中，时间变异是第一个出现的。此外，突变体延迟再生而不是更快的再生，这表明时间表型可能因病原体、药物方案和宿主因素（如药物代谢）而异。由于目前的临床诊断对这些表型基本上视而不见，因此选择时间表型（如抗生素恢复力）可能是其他药物敏感感染治疗失败的原因。

原文链接：10.1126/science.abq2787

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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