成功逆转衰老！李剑 / 郭媛团队开发逆龄「光」雕抗衰术，精准清除衰老细胞

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

延缓衰老既是古往今来人们的美好愿望，又是世界级的科学难题。随着社会发展和医疗卫生手段的进步，人们拥有了更长的寿命，但年龄增长却时常伴有癌症、纤维化等多种疾病的困扰。

老年个体中，衰老细胞不能被有效清除是一个重要的致病机制。当细胞经过一次又一次分裂，最终到达增殖极限，但又没有死亡，还时不时释放有害因子，诱发过度炎症。这种半死不活、还给周围细胞带来「负能量」的衰老细胞，在组织器官中过度积累，导致机体衰败。

基于这一原理，科学家们想到，设法清除功能异常的衰老细胞应该可以阻止或减少年龄相关的疾病并有助于延长寿命。这一设想也在近期的一些动物实验中得到了证实。人们把这类选择性清除衰老细胞的治疗策略统称为「senolytic 疗法」，对此寄予厚望。

然而，已有的一些临床探索表明，要真正通过清除衰老细胞帮助人们延缓衰老，senolytic 疗法有几个重要挑战亟待解决，包括「脱靶作用于非衰老细胞」和「长期治疗后的耐药性」。

2023 年 2 月 2 日，在最新一期《自然》子刊 Nature Aging 上，华东理工大学李剑教授和西北大学郭媛教授团队联合发表论文，提出并验证了一种清除衰老细胞的全新技术策略，有效克服 senolytic 疗法「脱靶」「耐药性」难题。郭媛、李剑两位通讯作者受编辑部邀请在同期发表研究简报（Research Briefing）介绍研究成果并进行评述。

研究团队介绍，这项成果集成了 NIR 荧光标签化的酶底物导航、生物正交靶向锚定、光动力治疗等先进技术手段，实现衰老细胞单细胞分辨识别并清除的技术突破。

研究人员设计合成出的光敏性抗衰老前药分子 KSL0608-Se，能够被衰老细胞相关的 β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）特异性激活并产生荧光，在精准锚定衰老细胞后通过光诱导发挥药效，促使衰老细胞凋亡。

在年轻细胞与衰老细胞共同培养的体系中，应用 KSL0608-Se 介导的光动力治疗，只有衰老细胞发射出 NIR 荧光并随治疗时间逐渐凋亡。与之相比，研究团队开发的对照分子 KSL0608-O（与 KSL0608-Se 有微小结构调整）在共孵育体系中能够选择性示踪衰老细胞，但没有表现出清除衰老细胞的作用。这一体外实验结果支持了 KSL0608-Se 具有单细胞分辨识别（「诊」）和靶向（「疗」）衰老细胞的能力。

接下来，研究团队在小鼠实验中测试了 KSL0608-Se 的治疗作用。他们发现，无论是自然衰老的小鼠，还是使用药物诱导衰老的小鼠，利用 KSL0608-Se 介导的光动力新技术策略治疗后，都有逆转衰老的效果。

研究人员观察到，小鼠肝、肾等脏器积累的衰老细胞被有效清除，年龄引起的肝、肾功能损害得以减缓。从运动耐力、协调平衡等行为表现来看，衰老引起的身体机能衰退得到有效改善。

而且，在衰老小鼠体内，研究人员通过血液检测发现，一系列衰老相关标志物（如 γ-H2AX、 p21、IL-1β 等）以及肝损伤指标（AST、ALT 等）降低。研究人员对 21 月龄（相当于人 70 岁）的自然衰老小鼠 2 个月内间断给药 4 次，基因测序的结果显示，30 余个衰老相关基因的表达得到有效逆转，接近对照组的年轻小鼠。

总结来说，这项研究联合多技术手段，设计合成出一种诊疗一体化光激活抗衰老潜在药物 KSL0608-Se，其介导的光动力治疗可以实现精准、广谱、可控地清除衰老细胞，在小鼠实验中实现逆转自然衰老。

美国明尼苏达大学衰老和新陈代谢生物学研究所副所长、senolytic 治疗领域开拓者之一 Paul Robbins 教授在该研究 Research Briefing 中点评道：「文中所开发的化合物新颖性强，会引起细胞衰老领域极大兴趣。总的来说，化学和细胞等实验详实，结果令人信服。」

事实上，针对衰老细胞的一些最新研究进展发现，有些衰老细胞可以发挥有益的作用，例如起到屏障作用，促进组织愈合等。研究团队表示，随着人们对衰老细胞的认识不断加深，对 senolytic 疗法的靶向性也提出了更高的要求，即衰老细胞也需要区别对待，未来他们将聚焦更加精准的细胞衰老诊疗研究，专注于识别和靶向有害的衰老细胞，同时保护有益或有用的衰老细胞。

转自：“丁香学术”微信公众号

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