港大合作团队《细胞》发文，揭示 DNA 复制的启动机制

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

日前，由香港大学、香港科技大学和法国居里研究所的科研人员联合组成的一支团队，在顶尖学术期刊《细胞》上发表论文，揭示了人类细胞内 DNA 分子如何启动复制的机制。

我们知道，无论是正常细胞，还是癌细胞，都需要复制其 DNA 才能增殖。如何更有针对性地杀死癌细胞，同时避免毒杀正常细胞，一直以来是抗癌治疗的一个挑战。为此，科学家们提出了一种新的思路：让正常细胞停在细胞周期的 G1 期（DNA 合成前期）或暂时退出细胞分裂周期，从而得到保护；同时，那些细胞周期无法受控的癌细胞则被诱导进入凋亡过程。而这一思路的关键，就在于抑制 DNA 复制的启动。

在这项《细胞》研究中，科学家们解析出人类细胞内调控 DNA 复制起始的关键蛋白机器——MCM 2-7 复合物的高清结构和工作机制，从而为开发新的抗癌药物提供了新的靶标。

MCM 全称是微小染色体维持蛋白（Minichromosome Maintenance），由 6 个亚基（MCM2 到 MCM7）组成环状复合体。此次研究的合作者之一、康奈尔大学的戴碧瓘教授在 40 年前首次于酿酒酵母中发现 MCM 基因负责编码真核生物的 DNA 解旋酶。

当细胞启动 DNA 复制时，两个 MCM2-7 复合物会首先组装到染色体上的复制原点，环绕着 DNA 双链形成 MCM 双六聚体（DH）。一直以來，MCM-DH 被认为发挥了 DNA 复制起始的重要作用：直接解旋并打开 DNA 双链，然而具体机制始终鲜为人知。

在此次新研究中，香港大学翟元樑教授带领研究团队对破解这一谜团发起了挑战。他们成功从人源细胞系中纯化得到了 MCM-DH 结合 DNA 的复合物，并使用冷冻电镜技术以 2.59 埃的高精度解析出了这一复制前复合物（pre-RC）的结构。

根据结构信息可以清晰地看到，MCM-DH 复合物直接降低了 DNA 双链的稳定性，并将位于两个六聚体结合处的双链 DNA 解旋，形成一个初始开口（IOS）。而干扰或破坏 IOS，所有 MCM2-7 无法稳定结合在 DNA 上，导致 DNA 复制启动被抑制。

此外，研究人员还发现，人类基因组中 MCM2-7 DH 的结合位点多达数万个，广泛分布在没有活性转录位点的区域。

总结来说，该项研究通过揭示人源复制前始复合物的蛋白结构和工作机制，不仅为我们认识 DNA 复制的生命奥秘提供洞见，也为人们更好地理解和应对 DNA 复制相关的人类疾病提供了新的思路。

香港大学翟元梁教授、香港科技大学党尚宇教授、香港科技大学/康奈尔大学戴碧瓘教授、法国居里研究所陈春龙教授为论文共同通讯作者。香港大学博士研究生李健、香港科技大学董江清博士、法国居里研究所王纬韬博士、香港科技大学余大启博士为论文共同第一作者。

转自：“丁香学术”微信公众号

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