人体天然镇痛分子机制全揭秘，徐华强 / 庄友文合作团队再发《细胞》

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

疼痛是身体发出的健康警示信号，提醒我们及时就医，但是长期慢性疼痛也很容易摧毁人的身心健康。阿片类药物，例如广为人知的吗啡和芬太尼等，通过激活阿片受体，发挥了极其显著的镇痛效果。然而，阿片类药物既像天使又像恶魔，副作用非常危险，具有高度成瘾性，滥用可能造成呼吸抑制致死等严重后果。

如何改造现有的阿片类药物，或者从头设计全新的阿片药物分子，是科学家在开发新型镇痛类药物时面临的挑战。中国科学院上海药物研究所在阿片受体药理研究和新药发现上具有长期的研究历史，为了寻找合理设计和开发高效低毒阿片类镇痛药的通途，徐华强研究员、庄友文副研究员领衔的研究团队师法自然，将目光聚焦到了人体内的「天然镇痛分子」：内源性阿片肽。

近日，顶尖学术期刊《细胞》在线发表了来自徐华强/庄友文团队联合美国北卡罗莱纳大学教堂山分校 Bryan L. Roth 团队的一篇最新论文，系统地分析和明确了几种代表性内源性阿片肽如何选择性识别并激活不同亚型阿片受体的作用机制。

内源性阿片肽，是一些多肽类神经递质，包括内啡肽、强啡肽、脑啡肽、内吗啡肽、痛敏肽等。它们是吗啡等外源阿片药物的天然模板，而且在机体自身分泌的浓度下不导致成瘾、呼吸抑制等副作用。体内产生的阿片肽对阿片受体有很高的亲和力以及激动活性，最重要的是对阿片受体的家族成员有不同程度的选择性，这些特性赋予了它们重要的研发价值。

阿片受体家族有四个不同亚型，分别为 μOR、δOR、κOR、NOPR。阿片类药物的主要作用靶标是 μOR，研究团队因此最开始专注这一亚型。就在两个月前，徐华强、庄友文研究团队联合谢欣研究员团队、王明伟教授团队，首次在《细胞》上报道了吗啡和芬太尼结合 μOR 的关键差异因素以及 μOR 介导阻遏蛋白信号的关键结构基础。

而在此次发表于《细胞》的新研究中，研究团队对阿片受体结构药理学的探索进一步延伸，解析了全部四种阿片受体和各自的选择性阿片肽的冷冻电镜三维结构，结合大量细胞水平的功能实验，揭示了多肽类配体和阿片受体的结合模式。

基于文献调研，研究人员筛选出了最具选择性的内吗啡肽、脑啡肽、痛敏肽这三种阿片肽，它们分别选择性靶向 μOR、κOR 和 NOPR。此外，针对 δOR，研究团队找到了一个高度选择性激活活性的外源性阿片肽：皮啡肽。这种阿片肽存在于 Phyllomedusa 属青蛙的皮肤表面。

研究发现，所有的阿片肽都以 N 端插入的方式进入受体，阿片肽的 N 端基序 YGGF（痛敏肽是 FGGF）作为「信使」，结合在阿片受体极为保守的正构结合口袋腔室里，驱动受体激活。

而阿片受体对阿片肽的选择性结合则取决于阿片肽的 C 段序列特异性，以及阿片受体的胞外端（主要为 ECL2/3 以及 TM2/6/7 的胞外端）在序列和带电性上的差异性。比如 κOR 和 NOPR 的 ECL2 富含带负电的氨基酸，对应的强啡肽和痛敏肽在 ECL2 处富含带正电的氨基酸。研究人员通过大规模功能突变实验对此进行了验证。

此外，阿片受体对于下游 Gi 蛋白有着极高的选择性。本研究发现，阿片受体的 ICL3 会形成一个短的 α 螺旋与 Gi 形成疏水作用，同时保守的精氨酸与 Gi 形成静电作用。这也可以部分解释 Gi 结合的 GPCR 结构都含有完整的 ICL3，而与其他亚型 G 蛋白（Gs，Gq）结合的 GPCR 结构中往往缺失了 ICL3 的电子云密度的原因。

综上，这项研究通过解析阿片肽结合的阿片受体结构，系统地阐释了多肽配体的结合模式，揭示了阿片受体中保守的结合口袋以及独特的 ECL2/3 共同介导阿片肽的作用机制，阐明了阿片受体通用的激活机制以及对下游 Gi 蛋白的选择性特征。这些工作为理解阿片系统的生物学特性提供了夯实的结构基础，为靶向阿片系统的多肽药物设计提供了模板。

「对于内源性阿片肽和阿片受体的结合和活性调控机制研究或许可以给新型高效低毒阿片类镇痛药研究带来新的思路。」研究人员在专访中总结道。

徐华强研究员、庄友文副研究员与 Bryan L. Roth 教授为共同通讯作者，上海药物所博士研究生王悦、庄友文副研究员以及北卡罗莱纳大学 Jeffrey F. DiBerto 为论文的共同第一作者。

转自：“丁香学术”微信公众号

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