来源丨医诺维
新冠大流行以来，经过三年的感染、封锁和疫苗接种，我们对新冠病毒（SARS-CoV-2）了解了很多，但又不够了解。例如，为什么有些突变株会更弱？为什么Omicron传播速度这么快，致病性下降？新的突变株是让我们面临新的风险，还是让我们更接近大流行的结束？是否能够开发出更有效的疫苗？
2023年1月11日，美国波士顿大学、哈佛医学院、威斯康星大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation 的研究论文。
该研究发现了Omicron的弱点，表明NSP6蛋白突变是Omicron致病性较弱的重要原因，而刺突蛋白对Omicron的较低致病性的贡献微乎其微，这项研究开辟了一条消灭COVID-19的新途径，为未来新冠疫苗和治疗提供了新思路。研究团队表示，知道如何削弱病毒，就能更好地对抗它。
2022年10月，美国波士顿大学的 Mohsan Saeed 团队在预印本bioRxiv发表论文，将Omicron与新冠病毒原始毒株结合，创造了一种新型新冠病毒，能够杀死80%感染小鼠。这项研究成果被部分媒体歪曲报道后，在全球范围内引发广泛争议。
波士顿大学表示这些报道是“虚假和不准确的”，首先，这项研究并非功能增益研究，也就是并没有放大新冠原始毒株的危险性，实际上是降低了病毒复制的危险性。其次，这些报道歪曲了这项研究的目的，这项研究是为了确定新冠病毒的传播性和致病性的主要决定因素，从而开发更好、更有针对性的治疗方法，以对抗新冠疫情。
而这篇 Nature 论文，就是建立在上述预印本论文的基础上。
一直以来，多数研究都集中在新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上，而非刺突蛋白部分一直没有得到充分研究。例如，尽管Omicron BA.5和BA.4两个突变株共享相同的刺突序列，但不清楚为什么BA.5更易传播。
在该研究中，研究团队将Omicron的刺突蛋白表达到原始毒株上，用原始毒株作为骨架，使用Omicron BA.1 刺突蛋白基因，构建了一种新型嵌合毒株——Omi-S。研究团队分析了Omi-S、原始毒株和Omicron的感染能力和致死率。
假如刺突蛋白是Omicron致病性减弱的原因，那么Omi-S和Omicron病毒应该会引起类似的轻微疾病。
然而，研究发现，在感染能力方面，Omi-S的感染能力弱于原始毒株，但是其病毒滴度明显高于Omicron。
此外，在实验小鼠模型中分析发现，Omicron只会导致小鼠出现轻微症状，而不会致死，Omi-S则会让小鼠的死亡率高达80%，然而，感染原始毒株的小鼠死亡率高达100%。
这意味着，刺突蛋白对Omicron的致病能力影响很小。
在确定了刺突蛋白不是降低Omicron致病性的唯一因素后，研究团队发现了一种不同的蛋白质：非结构蛋白6（NSP6）。
实际上，除了刺突蛋白以外，新冠病毒还包括一些其他的分子组成，共同完成感染的过程。而这种非结构蛋白NSP6，它的工作是促进受感染细胞中某些膜囊泡的形成，这些膜囊泡充当病毒基因组扩增的工厂。
进一步，研究团队又将Omicron的NSP6蛋白添加到Omi-S的嵌合病毒上，组成Omi-S plus NSP6病毒，又一次进行了实验验证。
研究发现，Omi-S plus NSP6病毒复制明显减少，感染动力学与Omicron相似。
小鼠实验表明，与Omi-S相比，Omi-S plus NSP6病毒较弱，受感染小鼠肺部支气管感染减少。
研究团队表示，NSP6蛋白还与炎症有关，当人们感染新冠时，肺部会出现炎症，导致肺炎和急性呼吸窘迫综合征，而NSP6似乎在其中发挥了作用。
至此，该研究发现了Omicron致病性较弱的原因。
研究团队表示，这一发现令人兴奋，开辟了一条消灭COVID-19的新途径。
综上，该研究通过交换具有不同毒力的两种变体之间的遗传特征，发现了新冠致病性的关键成分，这项研究至关重要，不仅发现了Omicron致病性较弱的原因，而且还强调了NSP6蛋白作为治疗靶标的潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05697-2
转自：“生物世界”微信公众号
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