中山大学尹东等团队合作揭示Pink1介导的线粒体自噬促进氧化磷酸化和氧化还原稳态

耐药持续蛋白( DTP )状态使癌细胞能够逃避抗癌治疗的细胞毒性应激。然而，调控DTP产生的机制仍然知之甚少。

2023年1月24日，中山大学尹东及Yin Zhang共同通讯在Cancer Research 上在线发表题为“PINK1-Mediated Mitophagy Promotes Oxidative Phosphorylation and Redox Homeostasis to Induce Drug-Tolerant Persister Cancer Cells”的研究论文，该研究发现肺腺癌( LUAD )细胞和类器官进入静息的DTP状态以存活MAPK抑制剂治疗。抑制MAPK后的DTP细胞发生了从糖酵解到氧化磷酸化( OXPHOS )的代谢转换。PTEN诱导激酶1 ( PINK1 )是启动线粒体自噬的丝氨酸/苏氨酸激酶，在DTP生成过程中被上调以维持线粒体稳态。PINK1介导的线粒体自噬支持DTP细胞存活，并导致不良预后。

机制上，MAPK通路抑制导致MYC依赖的PINK1转录上调，导致线粒体自噬激活。使用临床适用的氯喹或敲除PINK1抑制线粒体自噬可以消除药物耐受，并允许对MAPK抑制剂的完全反应。总之，该研究揭示了PINK1介导的线粒体自噬作为DTP产生的一种新的肿瘤保护机制，为根除DTP和实现完全应答提供了新的治疗机会。

靶向治疗目前已广泛应用于肿瘤治疗，然而在肿瘤长期消退后，耐药性的频繁出现限制了其在肿瘤治疗中的应用。大多数关于耐药性的研究都假设癌细胞是敏感或耐药的，但实际上存在一个介于敏感和耐药之间的"耐药持久性蛋白( drug-resistant persistenceer，DTP ) "状态。DTP癌细胞代表耐药发展的储存库。与遗传可遗传机制驱动的不可逆耐药细胞不同，DTP癌细胞由非遗传机制支持，具有逆转的潜力。靶向DTP癌细胞可能最终阻止耐药性的发展。然而，目前控制DTP生成的机制尚不清楚。

治疗剂治疗引起与凋亡启动相关的致命细胞应激及代谢和氧化应激。为了在这种情况下生存，DTP细胞必须选择适应性反应来应对应激。因此，确定DTP癌细胞如何适应恶劣的环境可能是识别其脆弱性的关键。线粒体对细胞稳态至关重要。线粒体信号复杂的相互作用使得线粒体在许多细胞过程中发生融合，如细胞死亡、代谢调节、活性氧的产生等。应激性环境条件可导致线粒体功能障碍。这些功能失调的线粒体对细胞存活是致命的。

无标记定量磷酸化蛋白质组学用于鉴定MAPK抑制剂耐受建立过程中磷酸化蛋白质组的扰动（图源自Cancer Research ）

线粒体自噬是一种进化上保守的细胞过程，作为一种保护机制，消除功能失调的线粒体以确保细胞存活。线粒体自噬对功能性线粒体的贡献对于有氧糖酵解和线粒体呼吸之间的代谢转换也是必不可少的。然而，作为应激反应和代谢改变的关键汇合点，线粒体自噬是否以及如何参与DTP尚不清楚。

MAPK/ERK通路(以下简称MAPK)驱动近1 / 3的肿瘤。靶向该信号已被应用于肿瘤治疗。在接受MAPK抑制剂治疗的患者中，临床获益通常是暂时的，不可避免地出现抵抗。在该研究中，研究人员发现MAPK抑制剂处理诱导了肺腺癌( LUAD )癌细胞和LUAD患者来源的类器官( PDO )中的静息DTP状态。这些DTP细胞表现出OXPHOS依赖性代谢。

在DTP状态形成过程中，线粒体自噬被PINK1上调激活，支持DTP细胞完成代谢转换，维持稳态。PINK1介导的线粒体自噬支持DTP细胞存活，并导致不良预后。使用临床批准的氯喹抑制线粒体自噬或敲除PINK1可增强MAPK抑制剂的初始疗效，并导致治疗反应延长。综上所述，该研究确定了PINK1介导的线粒体自噬是DTP细胞在MAPK通路靶向治疗过程中的一种新的脆弱性，可被临床应用的氯喹靶向。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2370

转自：“iNature”微信公众号

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