北京大学沈琳等多团队合作表明并非所有与高肿瘤突变负担的突变都能增强抗肿瘤免疫反应

与错配修复缺陷(mismatch-repair deficiency，dMMR)或高微卫星不稳定性(microsatellite instability-high，MSI-H)状态无关的高肿瘤突变负担(tumour mutational burden，TMB-H)的基因组特征尚未得到很好的研究。

2023年1月18日，北京大学沈琳团队及美国南加州大学Heinz-Josef Lenz团队（北京大学为第一单位）合作在 Lancet Oncology（IF=54）杂志在线发表题为“Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study”的研究论文，该研究旨在描述微卫星稳定型(microsatellite stable，MSS) TMB-H胃肠道肿瘤的分子特征。

研究表明并非所有与TMB-H相关的突变都能增强抗肿瘤免疫反应。应该研究更多的复合生物标志物(如mTMB特征)，以定制免疫检查点抑制剂的治疗。这些数据也为免疫检查点抑制剂和靶向周期蛋白D1或FGFs的药物的联合应用提供了新的见解。

针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂的引入彻底改变了癌症治疗，在某些类型的癌症患者中提供了强大而持久的反应。免疫检查点抑制剂反应的可变性突出了识别和验证免疫检查点抑制剂疗效的预测性生物标志物的未满足需求。在KEYNOTE-158试验的基础上，高肿瘤突变负担(TMB-H)被报道为肿瘤特异性新抗原表达的代理，与持久性反应相关，加速了美国食品和药物管理局(FDA)对pembrolizumab治疗TMB-H(每兆酶≥10个突变)晚期实体瘤的泛癌症批准。

然而，KEYNOTE-158可能在所有肿瘤类型中都不具有代表性，因为临床获益因肿瘤组织学而有很大差异，并且一些常见的癌症类型(如结直肠癌)未包括在该试验的前瞻性生物标志物分析中。此外，评估仅限于总体缓解率，而不是生存优势。这些担忧限制了TMB作为一种可靠的组织不可知标记物的普遍性.

在这项研究中，研究人员通过采用χ2或Fisher精确检验，对来自Caris生命科学(Caris)的48 606例经新一代测序鉴定的胃肠道肿瘤在MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-low (L)肿瘤中的分子改变进行了比较。通过使用癌症基因组图谱数据库分析免疫细胞的浸润和免疫特征，预测肿瘤环境中的抗肿瘤免疫反应。利用Kaplan-Meier方法和log-rank检验，从CARIS数据库、纪念斯隆凯特琳癌症中心队列和北京大学肿瘤医院队列中评估基因改变对免疫检查点抑制剂在MSS胃肠道癌症中的疗效的影响。

图1. CARIS队列中胃肠道癌症dMMR/MSI-H和TMB-H状态之间的关系（图源自 Lancet Oncology ）

研究表明，在48606个肿瘤中观察到MSS-TMB-H为1600例(3.29%)，dMMR/MSI-H为2272例(4.67%)，MSS-TMB-L为44734例(92.03%)。SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT和RASA1中的基因突变可能会损害TMB-H的抗肿瘤免疫反应，而其他16个基因(CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、MAP2K1、MAP2K4、PIK3R1、POLE、PPP2R1A、PPP2R2A、PTPN11、RAF1、RUNX1、STAG2和XPO1)的突变与TMB-H相关，增强了抗肿瘤免疫反应，独立于dMMR/MSI-H，构建了免疫检查站抑制剂疗效的预测模型(改良的TMB [mTMB])。

在CARIS队列中，mTMB基因特征突变患者与mTMB野生型肿瘤患者相比，免疫检查点抑制剂在MSS胃肠道癌症中的生存获益更大(n=95，中位总生存期为18.77个月[95% CI为17.30 - 20.23]vs 7.03个月[95% CI为5.73 - 8.34];危险比0.55 [95% CI 0.31 - 0.99]， p= 0.044)。此外，染色体11q13的拷贝数扩增(如CCND1、FGF基因)在MSS-TMB-H肿瘤中比dMMR/MSI-H或MSS-TMB-L亚组中更普遍。

图2. TCGA队列中mTMB标记基因突变对肿瘤免疫环境的影响以及CARIS队列中免疫检查点抑制剂疗效的影响（图源自 Lancet Oncology ）

总的来说，这项研究数据表明并非所有与TMB-H相关的突变都能提高抗肿瘤免疫应答，特定的基因突变，如SMAD2、MTOR、KEAP1、NFE2L2、RB1、TERT和RASA1也应考虑在内。TMB和正向调节抗肿瘤免疫的基因突变(如mTMB)的组合可能是患者选择免疫检查点抑制剂治疗的一个有前途的工具。研究数据也为靶向cyclin D1或FGFs的药物与免疫检查点抑制剂治疗的联合提供了新的见解。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00783-5/fulltext#

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！