中国科学院刘瑞田/于晓琳发现阿尔茨海默病被动免疫治疗临床失败的潜在机理

被动免疫疗法是治疗阿尔茨海默病(AD)最有前途的干预手段之一。然而，几乎所有的免疫调节策略都在临床试验中失败，原因不明，尽管它们减轻了AD动物模型的神经病理和认知缺陷。

2023年1月25日，中国科学院过程工程研究所刘瑞田及于晓琳共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Fc effector of anti-Aβ antibody induces synapse loss and cognitive deficits in Alzheimer’s disease-like mouse model”的研究论文，该研究表明抗Aβ抗体的Fc效应子诱导阿尔茨海默病样小鼠模型中的突触丧失和认知障碍。

该研究发现Aβ靶向抗体(包括它们的lgG1和lgG4亚型)通过Aβ、抗体和补体复合物激活CR3或FcγRIIb来诱导神经元突触的微胶质吞噬。值得注意的是，抗Aβ抗体不含Fc片段，或阻断CR3或Fcγ riib，不会产生这些不良反应。一致地，Aβ靶向抗体，而不是其Fab片段，显著诱导急性小胶质突触移除，并迅速加剧APP/PS1小鼠的认知缺陷和神经炎症，而小鼠的记忆障碍在治疗后逐渐得到恢复。由于人类突触的恢复速度远低于小鼠，作者的发现可能会澄清评估AD免疫疗法的临床前和临床研究中的差异。因此，缺乏Fc片段或Fc效应子功能降低的Aβ靶向抗体可能无法诱导小胶质突触修剪，为AD被动免疫治疗提供了一种更安全、更有效的治疗选择。

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的主要免疫细胞，在大脑发育过程中通过小胶质细胞补体受体3 (CR3)识别突触上标记的补体C1q和C3，在清除病原体和死亡神经元以及修剪多余的神经元突触方面发挥着至关重要的生理作用。突触丧失是阿尔茨海默氏症和许多其他神经退行性疾病的一个重要标志，与认知缺陷密切相关。在AD的发展过程中，低聚β-淀粉样蛋白(Aβ)倾向于与突触结合，通过补体依赖通路触发小胶质细胞过度清除突触，导致突触缺失和认知障碍。

为了减轻Aβ的有害影响，免疫治疗是AD最有前途的干预措施之一，已被广泛探索和长期努力。然而，几乎所有测试的抗体在临床试验中都因低疗效或脑炎症、出血、淀粉样蛋白相关影像学异常水肿(ARIA-E)等副作用而失败。为了克服免疫疗法的副作用，临床试验中应用了针对Aβ N端抗体，或IgG4和IgG2亚型抗体。然而，这些抗体仍然不能挽救AD患者的认知缺陷，尽管一些副作用明显减少。近年来，针对Aβ聚集物的抗体在治疗认知缺陷方面表现出一定的疗效，但仍表现出较低的疗效。因此，应紧急研究临床试验失败和低疗效的潜在机制，以开发有效的免疫疗法。

全效应抗体A16在体外诱导小胶质细胞吞噬突触，而非无效应抗体Fab16（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

抗体的治疗前景需要与免疫调节相关的潜在责任进行平衡，特别是在中枢神经系统中。值得注意的是，当抗体用于治疗中枢神经系统疾病时，经典补体蛋白可能与抗体-抗原复合物中的抗体Fc片段结合，诱导补体激活的级联。基于之前的研究结果，作者推测抗Aβ治疗性抗体的Fc效应可能通过补体依赖的小胶质突触修剪途径触发补体成分的激活，诱导大脑中的小胶质细胞吞噬突触。

在本研究中，作者探讨了抗AD免疫疗法临床前研究和临床研究结果不同的原因。用抗Aβ全效应抗体通过补体激活诱导突触小胶质细胞的强大吞噬作用。缺乏效应子功能或效应子功能降低的抗体可以克服这种关键缺陷，同时发挥有益的作用，从而在AD患者的显示出良好的治疗前景。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01273-8

转自：“iNature”微信公众号

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