华中科技大学黄波/马婧薇发现巨噬细胞抗肿瘤活性的新机制

肿瘤中的巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）通过刺激血管生成、增强肿瘤细胞生长和抑制抗肿瘤免疫来发挥关键的稳态功能。通过简单、有效和安全的方法复位TAM对于增强抗肿瘤免疫力和减轻肿瘤细胞恶性肿瘤是非常理想的。

2023年1月20日，华中科技大学黄波及马婧薇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Chemo-drugs in cell microparticles reset antitumor activity of macrophages by activating lysosomal P450 and nuclear hnRNPA2B1”的研究论文，该研究表明细胞微粒中的化学药物通过激活溶酶体P450和核hnRNPA2B1重置巨噬细胞的抗肿瘤活性。该研究发现药物-MPs可以通过重置具有M1表型和IFN-β释放的TAMs作为抗肿瘤免疫调节剂。

在机制上，肿瘤MPs中的药物分子激活巨噬细胞溶酶体P450单加氧酶，形成超氧阴离子，通过激活溶酶体NOX2进一步放大溶酶体ROS的产生和pH值。因此，溶酶体Ca2+信号被激活，从而使巨噬细胞向M1极化。与此同时，药物分子从溶酶体进入细胞核，在细胞核中激活DNA传感器hnRNPA2B1，产生IFN-β。这种溶酶体-核机制通过靶向溶酶体pH值和核先天免疫充分激发巨噬细胞的抗肿瘤活性。这些发现表明，药物-MPs可以通过激活巨噬细胞的抗肿瘤活性作为一种新的免疫治疗方法。这一机制的阐明可以转化为药物-MPs联合PD-1阻断治疗恶性腹水。

TAMs是肿瘤微环境中最丰富的肿瘤浸润免疫细胞。高密度TAMs浸润与肿瘤患者预后不良密切相关。越来越多的临床前和临床研究表明，TAMs被认为是肿瘤治疗的关键。TAMs通常分为两种功能亚型，即经典活化巨噬细胞(M1)和交替活化巨噬细胞(M2)。M1和M2巨噬细胞都具有高度的可塑性，因此可以在肿瘤微环境改变或治疗干预时相互转化。虽然已经开发了基于TAM消耗的方法，但如何从消耗M2原体TAMs到将M2恢复为M1抗肿瘤TAMs，这是下一代肿瘤免疫治疗的策略。

巨噬细胞的功能依赖于较低的溶酶体pH值，吞噬外源物质和处理溶酶体中的物质是巨噬细胞发挥功能所必需的。空泡型H+-ATP酶将质子泵入腔内，从而降低溶酶体pH值，而溶酶体酶则以牺牲质子为代价不断降解物质，从而提高pH值。溶酶体NADPH氧化酶2 (NOX2)和P450系统可以通过催化电子向分子氧的转移而通过ROS生成引起质子消耗。值得注意的是，溶酶体pH调节与巨噬细胞极化有关。溶酶体pH值的增加可以将TAMs重置为M1抗肿瘤表型，相反，pH值的降低偏向M2极化。

溶酶体pH值也与溶酶体的迁移有关。随着溶酶体pH值的升高，溶酶体募集小的GTPase Rab7， Rab7进一步募集运动蛋白动力蛋白，触发溶酶体向细胞核的迁移，这表明溶酶体可能是将外源物质输送到细胞核的快车道。这些信息支持巨噬细胞功能可以通过溶酶体pH调节。另一方面，最近的研究强调，细胞核是cGAS-STING激活的先天识别位点。目前，这一途径和由此产生的I型干扰素被深入研究，以提高抗肿瘤免疫治疗。因此，是否可以探索溶酶体-核机制，同时通过靶向溶酶体pH值和核先天免疫来充分激发巨噬细胞的抗肿瘤活性。

重设巨噬细胞抗肿瘤活性的药物MPs示意图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

肿瘤细胞可释放多种类型的细胞外囊泡，其中一种囊泡被标记为肿瘤微粒(Tumor microparticles, T-MPs)，大小为100~1000 nm。作者报道了T-MPs可以降低溶酶体pH值，并刺激M1巨噬细胞向M2表型极化，从而促进肿瘤进展。有趣的是，当作者使用载药TMPs治疗恶性胸腔积液(MPE)或胆管癌患者时，获得了显著的治疗结果，提示药物包裹T-MPs将MPE中的M2 TAMs转化为抗肿瘤表型。此外，药物包装MPs更好地靶向高致瘤性肿瘤再生细胞(TRCs)，而不是分化的肿瘤细胞。这是因为TRCs更容易吸收MPs。在被摄取后，药物-MPs进入溶酶体，并利用溶酶体机制将化学药物输送到细胞核中以介导TRCs死亡。

在本研究中提供了T-MPs的化疗药物分子通过靶向溶酶体pH值和激活核先天信号通路重置巨噬细胞的抗肿瘤活性的证据。这些发现表明，药物包裹MPs可以通过激活巨噬细胞的抗肿瘤活性作为一种新的免疫治疗方法。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01212-7

转自：“iNature”微信公众号

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