中国医学科学院张烜/北京大学周德敏等合作发现调节性T细胞在自身免疫中起重要作用

白细胞介素-2 (IL-2)是一种多效性细胞因子，通过调节性T细胞(Tregs)和效应细胞协调双向免疫反应，导致矛盾的后果。

2023年1月23日，中国医学科学院/北京协和医学院张烜及北京大学周德敏等共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Proximity-enabled covalent binding of IL-2 to IL-2Rα selectively activates regulatory T cells and suppresses autoimmunity”的研究论文，该研究表明IL-2与IL-2Rα 的邻近共价结合选择性激活调节性T细胞并抑制自身免疫。该研究报道了一种策略，利用遗传密码扩增引导潜在的生物反应非天然氨基酸(FSY)合并到IL-2中，与IL-2Rα进行邻近共价结合，选择性地促进Treg激活。该研究发现，携带FSY的IL-2变体，如L72-FSY，在接近时通过硫-氟交换与IL-2Rα共价结合，导致IL-2的持续循环，选择性地促进Tregs的扩张，而不是效应细胞。

对L72-FSY扩增的Tregs的进一步评估表明，L72-FSY将Tregs维持在中央记忆表型中，而不驱动终末分化，这可以通过同时减弱淋巴细胞激活基因-3 (LAG-3)的表达和增强程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)的表达来证明。在狼疮和移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型中，皮下给药L72-FSY与野生型IL-2治疗相比，具有增强和持续的治疗效果。通过N端聚乙二醇修饰，L72-FSY的疗效进一步提高，增加了其循环保留期，从而获得优先和持续的效果。这种接近使能的共价结合策略可能会加速多效细胞因子作为一类新的免疫调节疗法的发展。

细胞介导的促炎和抗炎反应受到细胞因子的严格调控，可作为潜在的治疗靶点。众所周知，信号配体-受体复合物在细胞表面相互作用后被内化，可以在溶酶体中降解或回收到细胞表面。受体介导的内吞作用可用于调节细胞因子与受体结合时的功能。为了发挥持续的作用，细胞因子必须以人为的高剂量持续施用，这可能导致非选择性激活和/或严重的副作用。包括修改细胞因子的转运特性以增强其生物活性，同时避免不必要的非选择性和/或副作用的策略是有希望的。

白细胞介素-2 (IL-2)是一种多效性细胞因子，通过促进调节性T细胞(Tregs)和效应T细胞(Teffs)的差异扩增和激活来协调免疫反应，以维持免疫稳态。IL-2信号通过由IL-2Rα (CD25)、IL-2Rβ (CD122)和常见γc受体亚基(CD132)组成的高亲和三聚体IL-2受体(IL-2R)以非共价方式或由IL-2Rβ和γc组成的中等亲和二聚体IL-2R传递。低剂量IL-2 (LD-IL-2)优先激活表达IL-2Rα的Tregs，并可能在许多炎症和自身免疫性疾病(ADs)中发挥治疗作用。虽然IL-2的工作原理已经被了解，但由于临床迫切需要改进的药物，使IL-2尽可能具有选择性和效力仍然是一个正在进行的研究主题。

选择性共价结合介导的IL-2在Tregs上的循环和细胞外维持的增强示意图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

一些研究试图检查循环和保留以增强IL-2信号。开发了系列高亲和性IL-2Rα结合IL-2突变体，以增强与野生型IL-2 (WT-IL2)相比的生物效力。此外，还发现了一种内化受损的IL-2突变体，与WT-IL-2相比，该突变体以一种独立于结合亲和力的方式表现出延长维持T细胞增殖的能力。此外，通过减弱IL-2和IL-15与γc的相互作用，产生了增强IL-2Rβ结合亲和力的IL-2和IL-15拮抗剂；突变导致IL-2Rβ-γc异二聚体缺陷，理论上降低了内源性IL-2的结合，从而抑制了内源性IL-2的结合。

IL-2的PK和Treg选择性通过其结合位点的位点特异性修饰而显著提高，这可能部分是由于内化和循环过程的改变。考虑到这些IL-2突变体的作用依赖于IL-2Rα的结合亲和力，并且通常需要显著的增强，这种结合在本质上仍然是非共价和可逆的。开发一种具有无限亲和力的IL-2Rα共价结合能力的IL-2变体，将打破IL-2与受体可逆结合的自然限制，可能会取得意想不到的显著效果。

该研究发现IL-2与IL-2Rα的共价结合延长了IL-2对Tregs的作用，并增强了其效力。该研究中开发的IL-2变体，以高度特异性和持续性的方式优先激活和扩增Tregs，在较长时间内有效治疗炎症性疾病，包括SLE和GvHD。因此，这项研究为临床可接受的IL-2治疗AD的发展提供了一个有希望的方向。此外，本研究中提出的共价键形成的一般方法可能使其他具有增强效力的关键细胞因子突变体的发展成为可能，从而通过调节细胞运输对其治疗效力产生深远的影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01208-3

转自：“iNature”微信公众号

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