清华大学章薇团队基于表观遗传药物的免疫疗法治疗弥漫性中线胶质瘤

弥漫性中线胶质瘤，h3k27改变(DMG)，是一种儿科型高级别弥漫性胶质瘤，优先定位于脑干或脑桥、丘脑和脊髓。手术切除具有挑战性，在大多数情况下经常进行活检。迄今为止，尚无常规、靶向或免疫疗法被令人信服地证明可以提高患者的总生存期(OS)。且缺乏有效的治疗指南，有待建立。

2023年1月20日，清华大学章薇团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Diffuse midline glioma treated with epigenetic agent-based immunotherapy”的研究论文，该研究报道了一种基于表观遗传药物的免疫疗法治疗弥漫性中线胶质瘤的方法。

DMG患者预后较差，2年生存率<10%。值得注意的是，由脊髓引起的DMG合并轻脑膜转移(LM)很少被报道。从历史上看，高级别胶质瘤的LM大多被排除在临床试验之外，因为预后特别差，中位OS为1.6-3.8个月。

H3K27M作为一个经典的“oncohistone”，在组蛋白3的第27位赖氨酸替换为蛋氨酸，推动了DMG的表观基因组重编程。DMG表现出独特的染色质景观，其特征是H3K27三甲基化(H3K27me3)的整体损失和H3K27乙酰化(H3K27ac)的增加。H3K27ac在基因间区富集，导致内源性逆转录病毒元件的表达增加，表观遗传药物可进一步增强逆转录病毒元件的表达。这种病毒拟态可以启动DMG的先天免疫反应和促进免疫细胞活化。

表观遗传治疗有望增强抗肿瘤免疫，并将DMG从免疫“冷”转化为免疫“热”。不幸的是，无论是表观遗传疗法还是其组合疗法在治疗胶质瘤患者中都没有显示出生存疗效。在DMG患者中缺乏表观遗传治疗联合免疫检查点阻断(ICB)的临床试验。研究人员介绍了应用表观遗传因子免疫疗法治疗DMG患者的经验。

基于表观遗传药物的免疫疗法治疗的反应（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

表观遗传药物联合免疫治疗在各种实体瘤和恶性血液病患者中表现出良好的效果，但在胶质瘤患者中却没有。在胶质瘤患者中使用ICB的总体获益仍然令人沮丧。PD-1阻断对GBM或高突变胶质瘤患者没有生存益处。在LM患者中，单药PD-1抑制剂耐受性良好，但中位OS在3.6个月时仍然较差。高度免疫抑制的肿瘤微环境和缺乏肿瘤浸润淋巴细胞可能是ICB疗效有限的原因。在本文的患者1中，蛋白质组学数据表明抗肿瘤作用和激活免疫反应以时间和表观遗传治疗依赖的方式存在。据现有文献所知，这是第一篇强调使用基于染色质靶向剂的免疫疗法在晚期DMG合并LM患者中显著消退的报告。

总的来说，该研究的观察刷新了表观遗传治疗可能有助于增强免疫“冷”胶质瘤的免疫治疗效果的范式。这可以用于在具有表观遗传失调的恶性肿瘤的更大背景下开发治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01274-7

转自：“iNature”微信公众号

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