空军军医大学刘世宇/金岩发现铁代谢的体液调节通过细胞外囊泡驱动抗菌反应

由宿主启动的立即限制铁是防止细菌感染的关键过程，已在肝脏和脾脏中描述，但尚不清楚这种反应是否还需要体液机制，以便在感染时能够全身隔离铁。  

2023年1月19日，空军军医大学刘世宇及金岩共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“Humoral regulation of iron metabolism by extracellular vesicles drives antibacterial response”的研究论文，该研究表明铁代谢的体液调节通过细胞外囊泡驱动抗菌反应。该研究表明在细菌入侵时，宿主巨噬细胞立即释放细胞外囊泡(EVs)，捕获循环的含铁蛋白。

机制上，在雌性小鼠败血症模型中，肠道沙门氏菌血清鼠伤寒亚种诱导巨噬细胞内质网应激，激活肌醇需求酶1α信号，引发溶酶体功能障碍，从而促进EVs的释放，EVs携带铁摄取所需的多种受体。通过与循环中的含铁蛋白结合，这些EVs可以防止细菌获取铁，从而抑制它们的生长，最终防止感染和相关的组织损伤。该研究结果揭示了一种体液机制，可以在细菌感染期间及时调节全身铁代谢。

细菌感染可导致菌血症甚至败血症，严重时可危及生命。由于铁参与重要的生物过程，包括宿主和细菌病原体的核酸合成、电子传递和氧化还原反应，细菌入侵后，宿主立即限制铁的可用性，从而限制感染，这被称为营养免疫。已被充分证明，位于在肝脏和脾脏的巨噬细胞通过膜受体(包括转铁蛋白受体(TfR)、低密度脂蛋白相关蛋白1 (CD91)和血红蛋白-结合珠蛋白受体(CD163))吸收含铁蛋白，它们分别结合转铁蛋白结合的铁、血红素-血凝蛋白和血红蛋白-结合珠蛋白，回收和隔离铁，从而使细菌饥饿。这些研究主要集中在铁代谢的细胞依赖性调节。考虑到存在于体液中的含铁蛋白可能远离组织中的巨噬细胞，并可被入侵的细菌获得，有理由假设宿主已经进化出未被发现的体液调节机制，以迅速获取和回收循环中的铁以快速固铁。

EVs被细胞释放到多种体液中，但EVs在感染中的作用在很大程度上是未知的。值得注意的是，新出现的证据表明，感染期间EVs的释放可能与铁代谢有关。首先，几项研究发现，循环EVs的数量因细菌感染而大幅增加。此外，循环中的EVs主要被肝脏或脾脏巨噬细胞捕获，这与细菌感染时宿主循环铁的途径一致。

EVs可以继承其亲本细胞的膜特性，这表明从肝脏或脾脏巨噬细胞释放的EVs可能含有膜受体，用于结合含铁蛋白。值得注意的是，在物理性能方面，纳米EVs具有较高的扩散系数和高的面体积比，这与其优越的吸附能力有关。这些特性促进了EVs的快速扩散，以影响远处的细胞或组织，并通过EVs作为结合细菌毒素的诱饵来保护宿主细胞。

在细菌感染期间全身铁代谢的体液机制被及时调节（图源自Nature Metabolism ）

在本研究中，作者主要关注来源于巨噬细胞的EVs。事实上，其他来源的循环EVs也可能通过膜受体参与铁代谢调控。综上所述，这些发现揭示了细菌感染期间铁代谢的先前未知的体液调节机制，以细胞和体液方式拓宽了铁代谢的知识。研究结果还揭示了EVs在营养免疫中的作用，并表明EVs的释放和循环可以及时调节全身离子代谢。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00723-5

转自：“iNature”微信公众号

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