北京大学孔炜/丛馨发现靶向内皮紧密连接处，以预测和保护胸主动脉瘤和夹层

内皮紧密连接(TJs)的改变是否导致胸主动脉瘤和夹层(TAAD)的形成，并作为早期指标和治疗靶点仍然是未知的。  

2023年1月14日，北京大学孔炜及丛馨共同通讯在European Heart Journal（IF=36）在线发表题为“Targeting endothelial tight junctions to predict and protect thoracic aortic aneurysm and dissection”的研究论文，该研究表明靶向内皮紧密连接处，以预测和保护胸主动脉瘤和夹层。单细胞RNA测序分析显示TAAD患者胸主动脉内皮细胞TJ表达异常。在β-氨基丙腈(BAPN)诱导的TAAD小鼠模型中观察到，胸主动脉内皮TJ功能在早期被破坏，而面部染色则显著降低了TJ关键成分的细胞间分布。为了无创检测内皮TJ功能，将分子量为4和70 kDa的两种右旋糖酐与磁共振成像(MRI)造影剂Gd-DOTA偶联，合成FITC-右旋糖酐-DOTA-Gd和罗丹明B-右旋糖酐-DOTA-Gd。MRI图像显示，这两种探针都聚集在喂食BAPN的小鼠的胸主动脉中。特别是，在5-10天累积信号增加的小鼠在14天出现TAAD，而在两个时间点之间信号相似的小鼠则没有出现TAAD。

蛋白酶激活受体2抑制剂AT-1001可以密封TJs，减轻BAPN诱导的内皮TJ功能和表达损伤，从而降低TAAD的发生率。值得注意的是，内皮靶向ZO-1条件敲除增加了TAAD的发病率。机制上，在喂食BAPN的小鼠的胸主动脉中观察到血管炎症和水肿，而这些现象被AT-1001减弱。这表明内皮TJ功能的破坏是TAAD形成之前的早期事件，因此可以作为TAAD的潜在指标和有希望的靶点。

胸主动脉瘤夹层(TAAD)是一种死亡率很高的心血管疾病。迄今为止，对TAAD发病机制的了解主要集中在弹性纤维退化和内侧退变，因为遗传证据表明基因突变与TAAD的进展相关。如与平滑肌细胞(SMC)收缩功能相关的基因(如ACTA2、MYH11、MYLK和PRKG1)，细胞外基质重塑(如FBN1、MFAP5和LOX)，典型转化生长因子(TGF)-β信号(如TGFBR2、TGFBR1、SMAD3、TGFB2和TGFB3)，和参与SMC代谢(如MAT2A)或存活(如FOXE3)的蛋白质。然而，很少有人关注在维持血管屏障功能中起关键作用的内膜内皮细胞(ECs)。

在ECs中，紧密连接(TJs)和粘附连接(AJs)主要构成血管屏障，有助于维持内皮的完整性，保护血管免受渗透和炎症。值得注意的是，TJs局限于ECs的最尖外侧区域，更容易受到环境线索的影响。TJs是一种高度动态的结构，由跨膜蛋白、连接粘附分子(JAMs)和细胞质支架蛋白组成。内皮TJs的表达、分布和结构的改变已经在血管疾病和病理中被发现。然而，TJ功能障碍是否参与TAAD的进展尚未确定。

有趣的是，一份病例报告显示，JAM-A是自发性冠状动脉夹层易感性的最高优先遗传候选基因，机制未知。另一项研究报道ECs中分解素和金属蛋白酶-17 (ADAM17)的缺乏通过保留AJ和TJ的表达来保护内膜屏障的完整性，从而抑制胸主动脉瘤的形成，尽管TJs和动脉瘤之间的因果关系仍然不明确。

机理模式图（图源自European Heart Journal ）

由于TAAD以内膜撕裂为特征，TJs主要构成EC屏障的完整性，作者推测异常的内皮TJs可能参与了TAAD的发病。在这里，作者观察到在小鼠TAAD形成之前内皮TJs的实时破坏，并通过应用AT-1001来防止TAAD，从而提高TJ的密封性。此外，作者重新设计并合成了一种针对TJs的磁共振成像(MRI)探头，用于TAAD的无创早期检测。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac823

转自：“iNature”微信公众号

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