中国医学科学院周洲/胡盛寿/王水云揭示肥厚型心肌病的谱系特异性调控变化

肥厚性心肌病(HCM)是最常见的以心肌细胞肥大和心肌纤维化为特征的心脏遗传性疾病。HCM患者心肌的病理性心脏重塑可发展为心力衰竭。深入阐明HCM病理性心脏重塑的谱系特异性改变，对于开发缓解其进展的治疗方法至关重要。

2023年1月17日，中国医学科学院周洲、胡盛寿及王水云共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Lineage-specific regulatory changes in hypertrophic cardiomyopathy unraveled by single-nucleus RNA-seq and spatial transcriptomics”的研究论文，该研究运用单核RNA-seq和空间转录组学揭示了肥厚型心肌病的谱系特异性调控变化。该研究通过比较分析发现HCM在基因表达、亚群体组成和细胞间通讯方面的谱系特异性变化。根据伪时间排序、差异表达分析和差异调控网络分析的结果，鉴定出心肌细胞向衰竭状态转变过程中潜在的关键基因FGF12、IL31RA、CREB5等。

该研究还发现了心脏成纤维细胞激活的转录组动力学，并获得了参与心脏纤维化的潜在关键基因，如AEBP1、RUNX1、MEOX1、LEF1和NRXN3。利用空间转录组数据，在患者组织切片上确认了候选基因、通路和亚群的空间活动模式。此外，该研究表明体外敲低AEBP1可以促进人心脏成纤维细胞的激活，过表达AEBP1可以减弱TGFβ诱导的激活。作者的研究全面分析了HCM的谱系特异性调控变化，为HCM的靶向药物开发奠定了基础。

肥厚性心肌病(HCM)是最常见的心脏遗传疾病，HCM是年轻人心脏性猝死(SCDs)的主要原因。HCM患者心肌发生病理性心脏重塑，表现为心肌细胞功能障碍、成纤维细胞活化(纤维化)升级、慢性炎症和细胞死亡。如果不及时治疗，病理性心脏重塑可能导致不良事件，包括心力衰竭、心律失常和死亡。近年来，人们在开发HCM治疗剂方面做出了重大努力。例如，MYK-461抑制心脏肌球蛋白ATP酶。然而，有效的HCM靶向药物仍然非常有限。深入阐明HCM病理性心脏重塑的细胞和分子变化对于开发成功预防或减轻HCM进展的药物疗法至关重要。

先前的研究使用体RNA-seq来探索HCM心肌组织在组织水平上的转录组改变。然而，无法从大量数据中检测到特定于单元格类型的变化。单细胞或单核RNA-seq (snRNA-seq)可以克服这一限制，并允许以前所未有的分辨率无偏倚地解剖细胞变化。snRNA-seq已成功应用于解剖健康条件下成人心脏的异质性。

目前尚缺乏在单核分辨率下探讨HCM病变情况下心脏室间隔(IVS)转录组变化的研究。最近出现的空间分辨率转录组学通过提供单细胞/细胞核数据中丢失的基因表达的空间信息，极大地扩展了研究疾病发病机制的范围和能力。snRNA-seq和空间转录组数据的综合分析将深刻地提高人们对HCM细胞和分子变化的认识。

体外过表达AEBP1减弱TGFβ诱导的人心脏成纤维细胞的激活（图源自Cell Discovery ）

在这项研究中，作者对HCM的谱系特异性调控变化进行了全面分析。作者的分析确定了心肌细胞向衰竭状态转变或HCM成纤维细胞激活过程中潜在的关键基因。该研究支持AEBP1在心脏成纤维细胞激活中发挥转录抑制因子的作用。这些数据集构成了在单核和空间分辨率下研究HCM中细胞类型特异性表达的宝贵资源。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00490-3

转自：“iNature”微信公众号

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