CNS快讯 | 上海药物所合作揭示腺苷受体A2BR结合内源性和选择性配体的分子机制

腺苷（adenosine，ADO）广泛分布于人体各种组织器官，通过作用于腺苷受体（ARs）来调节人体多种重要的生理和病理过程。ARs家族包括四种亚型，分别是A1R、A2AR、A2BR和A3R，其中A2BR与腺苷分子的亲和力较弱（微摩尔级别），而其他三种受体的结合能力均在纳摩尔级别。A2BR在免疫细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和多种肿瘤细胞中均有表达，调节免疫、细胞生长、心脏功能等。腺苷/A2BR信号通路在急性疾病模型中具有组织保护作用，譬如保护心肌缺血和急性肺损伤等。小分子非核苷类配体BAY 60-6583是A2BR的高亲和力选择性激动剂，具有心脏保护作用。

近日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队和谢欣研究员团队联合临港实验室蒋轶研究员共同在Cell Discovery发表了最新的研究成果“Structures of adenosine receptor A2BR bound to endogenous and synthetic agonists”。研究解析了腺苷受体家族A2BR受体分别结合内源性配体腺苷（ADO）和选择性激动剂小分子（BAY 60-6583）并偶联改造型Gs 复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.2埃和2.9埃。

该成果表明，A2BR具有与腺苷受体家族相比具有高度保守的腺苷配体结合口袋。分子动力学模拟分析表明，ADO与A2BR配体识别口袋的结合具有相比A1R和A2AR更低的稳定性，可能介导了ADO对A2BR的相对低亲和力。与内源性ADO相比，BAY 60-6583具有更深的结合位置，并与口袋深处的氨基酸形成极性相互作用。

通过对腺苷家族受体中配体结合口袋残基的差异分析，研究人员发现A2BR口袋中的6.51位缬氨酸（V6.51），而腺苷受体家族的其他成员在该位点均为亮氨酸（L6.51）。亮氨酸相比缬氨酸具有更长的侧链，可能对配体的结合产生位阻。研究人员分别对A1R/A2AR的6.51位点进行反向突变，并发现这些突变体均获得了结合BAY 60-6583分子的能力，提示了 6.51位缬氨酸是A2BR结合选择性配体的关键位点。

该研究成果帮助科研人员从结构的角度理解了A2BR结合腺苷和非核苷类配体的机理，为腺苷家族受体的选择性配体开发奠定了结构基础。

图1：a-b，ADO和BAY 60-6583与A2BR和GS蛋白复合物结构；e，腺苷受体结合腺苷口袋的动力学模拟；f，腺苷受体家族正构口袋氨基酸；g, BAY 60-6583和L6.51之间的潜在空间位阻。h,野生型和突变体ARs在6.51位的亮氨酸/缬氨酸对BAY 60-6583的影响。

本研究中的冷冻电镜数据由中国科学院上海药物研究所高峰电镜中心收集。上海药物研究所博士后蔡洪敏、副研究员徐有伟和博士后郭世猛为该论文的共同第一作者。蒋轶、谢欣和徐华强研究员为共同通讯作者，上海药物所为第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等资金的资助。

来源：中科院上海药物所

全文链接

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00503-1

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！