Nature Communications: Smarcd3是胰腺导管腺癌代谢格局的表观遗传调节因子

导读

胰腺癌的特点是对传统治疗方法具有广泛的耐药性，这使得临床治疗成为一个挑战。在这里，我们绘制了癌症干细胞的表观遗传依赖性图，癌症干细胞是优先逃避治疗和推动进展的细胞，并确定SWI/SNF复合体成员SMARCD3是胰腺癌细胞的调节因子。虽然SWI/SNF亚基经常作为肿瘤抑制因子，但我们发现SMARCD3在癌症中被扩增，在胰腺癌干细胞中丰富，在人类疾病中上调。胰腺癌和特定阶段的Smarcd3缺失的不同遗传小鼠模型表明，Smarcd3缺失优先影响已建立的肿瘤，提高生存率，特别是在化疗的背景下。从机制上讲，SMARCD3与FOXA1一起控制脂肪和脂肪酸代谢，这些程序与癌症的治疗抵抗和不良预后有关。这些数据证实SMARCD3是一种表观遗传调节剂，负责在侵袭性胰腺癌细胞中建立代谢图景，并成为新疗法的潜在靶点。

论文ID

题目：Smarcd3 is an epigenetic modulator of the metabolic landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma

译名：Smarcd3是胰腺导管腺癌代谢格局的表观遗传调节因子

期刊：Nature Communications                                       

IF：17.394

发表时间：2023.1.18

通讯作者单位:加州大学圣地亚哥分校医学院

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-023-35796-7

主要内容

胰腺导管腺癌是一种高度致命性疾病，临床转归较差。目前，胰腺癌是癌症相关死亡的第三大原因，其5年存活率仅为12%，预计到2030年将成为美国第二大原因。死亡率通常是由典型的晚期诊断、早期转移以及对常规和靶向治疗的抵抗所致。因此，了解支持耐药细胞生长的分子程序仍然是开发胰腺癌治疗新策略的关键优先事项。以前的工作表明，肿瘤细胞的异质性推动了对常规药物的不同反应；特别是具有干细胞特征的亚群高度丰富了治疗耐药性。在发育过程中，这些细胞的未分化状态在很大程度上是由表观基因组变化而不是基因组变化驱动的。但这些表观遗传变化是如何调控的，以及这些调控程序如何随着癌细胞在疾病进展过程中建立起来而发生变化，仍然相对未被探索。鉴于这些侵袭性细胞对表观遗传调控的依赖，识别染色质水平的驱动因素及其支持癌症干细胞状态的机制是更好地理解治疗耐药的关键。

尽管许多癌症在临床上取得了进展，但胰腺癌的死亡率仍然很高，原因是早期转移和治疗抵抗，这在一定程度上可以归因于癌症干细胞，肿瘤体内的亚群丰富了发育信号和自我更新。这些耐药细胞在表观遗传学上是独一无二的，这表明它们可能利用发育表观遗传学机制来维持干细胞状态并推动复发。我们的工作使得SMARCD3在胰腺癌中被确认为一种潜在的干细胞包容的功能依赖。SMARCD3是SWI/SNF的一个亚基，SWI/SNF是一种核小体重塑复合体，在发育和癌症中具有核心功能。鉴于SWI/SNF具有协调多种细胞类型特定功能的潜力，靶向肿瘤特异性SWI/SNF活性是一种有吸引力的治疗范例。为此，一些研究表明，通过抑制残留的合成致死复合体亚基，可以成功地治疗SWI/SNF突变的癌症。然而，尽管超过20%的癌症是SWI/SNF突变，但在其余80%的癌症中，SWI/SNF活性失调导致肿瘤异质性和疾病进展的机制仍然相对未知，确定这些机制可能会对治疗产生深远的影响。此外，SWI/SNF在建立和繁殖耐药癌症干细胞中的作用仍未得到很大程度的研究，我们的工作对新出现的研究提供了重要的补充，这些研究表明SWI/SNFATP-ase SMARCA4在胶质瘤和白血病中支持干细胞功能。

SMARCD3是胰腺癌潜在的功能性表观遗传依赖

在这里，我们表明SMARCD3在胰腺肿瘤的干细胞组分中富含，并且是体内已建立的癌细胞的潜在功能依赖性。虽然SMARCD3的表达和功能可能并不是肿瘤干细胞所独有的，但我们发现Smarcd3是一种干细胞包容依赖，其干扰足以阻止胰腺癌干细胞在体内的生长。利用一组不同的条件遗传模型，我们还确定了Smarcd3在胰腺癌中的阶段特异性作用。与Smarca4的缺失不同，Kras突变背景下的Smarcd3缺失仅轻微促进泛祖细胞囊性病变的出现，但在任何启动模型中对PanIN 1A的发育没有显著影响。因此，尽管SMARCD3在正常小鼠胰腺中的导管表达受限(与SMARCA4的普遍表达相反)，但它可能对早期肿瘤的发生没有明显的影响，这表明SMARCD3在导管的命运中具有潜在的作用。这增加了SMARCD3可能使SMARCA4的特定细胞类型的功能在正常的导管细胞中决定细胞命运的可能性。同样，SMARCD3从Panin上调到PDAC的事实表明，它可能需要在疾病进展的后期支持导管命运，并在癌症中作为SMARCA4功能的重要使能器。

Smarcd3基因缺失对小鼠胰腺癌模型肿瘤生长的影响

由于SMARCD3的功能缺失改变尚未在癌症中被发现，它的缺失不太可能显著地驱动人类疾病的肿瘤发生。相反，SMARCD3的扩增已经被检测到，我们发现SMARCD3在人类组织中从PanIN到PDAC的表达增加最为强劲，支持SMARCD3在癌症进展中具有更强的致癌作用。为了支持这一点，我们发现KPF/FC模型中的基因Smarcd3缺失阻止了二次移植的生长，与化疗协同作用，并提高了存活率。此外，使用双重组酶KPF模型，我们直接证明了Smarcd3缺失在移植环境和本土模型中都损害了已建立的肿瘤的生长。与此一致的是，SMARCD3是体内患者来源的异种移植生长所必需的，这提供了强有力的证据，表明SMARCD3是晚期癌症生长所必需的。这与乳腺癌中发现的SMARCD3的促肿瘤功能一致，与SMARCB1或ARID1A相反，后者在已建立的肿瘤中充当肿瘤抑制因子。我们的工作表明SWI/SNF的功能依赖于细胞环境，强调了在GEMM中在适当的环境中测试遗传SWI/SNF缺失的重要性，并展示了双重组酶模型在研究癌症染色质重塑功能方面的实用性。与我们的发现Smarcd3是一种潜在的癌症依赖相反，癌症依赖DepMap数据库显示SMARCD3在癌细胞中是一种浓缩，进一步表明SMARCD3的功能可能是上下文依赖的。虽然DepMap探索2D癌细胞系的基因功能，但我们的研究使用了3D培养系统中的原代小鼠细胞系和更具生理相关性的患者来源的有机化合物，以及五种不同的基因工程模型和患者来源的异种移植。应该指出的是，DepMap并不能准确预测其他几个众所周知的癌症相关基因的功能。尽管PROM1(CD133)在肿瘤侵袭中具有重要作用，但它仍是PDAC细胞中的一种富集型基因。DepMap还预测了SWI/SNF组件ARID1A的相反功能，与其在PDAC中作为肿瘤抑制因子的明显功能相比，这似乎是一种轻微的依赖。尽管这种2D功能筛选涵盖了广泛的细胞系，但可能会遗漏或低估在侵袭性、3D/体内生长或干细胞形成中发挥作用的基因的影响。此外，最近的工作59已经确定Smarcd3是绕过KRAS依赖的表观遗传调节器屏幕上的热门。这表明SMARCD3的过度表达足以推动肿瘤的生长，即使在缺乏这个关键的癌基因的情况下，支持PDAC中Smarcd3的促肿瘤功能。

SMARCD3调控小鼠胰腺癌细胞FOXA1结合位点的表观遗传格局和BAF复合体结合

总结

我们在工作中的一个重要发现是发现SMARCD3控制着胰腺癌细胞的脂质代谢。虽然涉及胆固醇、前列腺素、脂肪酸合成和β氧化的基因都受到Smarcd3基因敲除的下调，但Smarcd3KO细胞特别是失去了对脂肪酸途径的依赖，在体内表现出脂肪酸含量的减少。这些结果将SMARCD3和脂肪酸代谢联系在一起，脂肪酸代谢与癌症的治疗抵抗有关。虽然SWI/SNF已被证明可以调节代谢，但这项工作通过SMARCD3和FOXA1将SWI/SNF与癌症脂质代谢的调节联系起来。鉴于脂肪酸代谢在耐药癌细胞中的新兴作用，这些结果将SMARCD3定位为干细胞丰富代谢计划的重要调节因子。SMARCD3在代谢调节中的作用也特别有趣，因为它在正常组织中具有营养感应功能；SMARCD3可能类似地在癌症中扮演代谢传感器的角色。为了支持这一点，我们在体外发现Smarcd3的表达和蛋白质稳定性对葡萄糖敏感，这表明SMARCD3可能具有整合SWI/SNF和转录因子活性的潜力，从而使表观遗传适应代谢环境。SMARCD3可能感知代谢状态的机制可以为深入了解SWI/SNF在调节癌症代谢可塑性中的作用提供依据。总的来说，我们的结果将SMARCD3定位为致癌的SWI/SNF亚单位，它可以驱动侵袭性癌细胞的重要代谢功能，并成为新疗法的有效靶点。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-35796-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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