Gut：S100A10通过细胞外囊泡的转移和调控其蛋白质货物促进肝癌的发生和发展

背景

大量证据表明，调控肝干/祖细胞肝分化的关键因素在肝细胞癌 (HCC)的发生和发展中至关重要。为此，我们前期的研究表明，利用人胚胎干细胞体外肝分化模型，比较不同肝脏发育阶段和HCC临床样本之间的基因表达特征，发现具有癌胚特性的HCC与患者的预后不良相关，肝祖细胞的基因特征可能参与调控HCC的发生。

简介

2023年1月11日，来自中国香港大学医学院的Xia Wang及其团队在Gut (IF: 31.795)杂志上发表名为S100A10 promotes HCC development and progression via transfer in extracellular vesicles and regulating their protein cargos的研究[1]。

研究亮点

1、S100A10是一个肝脏祖细胞特异性基因，可增强HCC干细胞。

2、S100A10存在于细胞外囊泡 (EVs)中，EV-S100A10促进HCC干细胞。

3、S100A10介导特异性分泌蛋白靶向EVs膜。

4、EVs中的S100A10可作为HCC细胞运动性的化学引诱剂。

5、S100A10中和抗体显著消除了EV-S100A10的促炎作用。

6、EV-S100A10可能是抑制HCC进展的潜在治疗靶点。

主要结果

S100A10在肝癌中的临床意义

在本研究中，当我们分析之前报道的来自人胚胎干细胞的体外肝分化模型时，我们发现与成熟肝细胞相比，S100A10在肝祖细胞和早产肝细胞阶段高表达 (图1A)。通过实时荧光定量PCR (qRTPCR)在86例配对的HCC临床样本中验证S100A10的表达。与非肿瘤肝脏相比，S100A10在HCC肿瘤中高表达 (图1B)， 38.4% (33/86)的肿瘤中上调超过2倍。此外，S100A10高表达与预后较差相关，总生存率显著较短 (图1C)。在癌症基因组图谱 (TCGA)数据库中观察到类似的结果 (图1D)。在临床病理相关性中，S100A10的高表达与更强的肿瘤侵袭性行为显著相关，包括更频繁的静脉侵犯和更差的细胞分化 (图1E)。从TCGA数据库中，S100A10在HCC中的高表达与乙型/丙型肝炎感染显著相关。由于S100A10位于染色体1q21上，在多种类型的肿瘤中频繁扩增，我们分析了80例HCC样本的基因组DNA中S100A10的拷贝数变异 (CNV)。大多数 (63.75%，51/80)的肿瘤显示超过3拷贝，27.5%显示4或更多拷贝 (图1F)。此外，有拷贝数扩增的患者肿瘤中S100A10的表达水平显著高于无拷贝数扩增的患者，相对CNV和S100A10的表达呈显著正相关 (图1G)。

图1. S100A10的临床意义

S100A10通过整合素介导MMP2、EGF和纤维连接蛋白靶向EV膜

为了评估S100A10在调控MMP2、纤连蛋白和表皮生长因子 (EGF)与分离细胞外囊泡 (EVs)表面结合中的作用，我们在分离EVs前用S100A10 NA处理97H细胞，并评估EVs的MMP2、纤连蛋白和EGF水平。结果显示，与S100A10- KO细胞相似，当S100A10被阻断时，EVs上的MMP2、纤维连接蛋白和EGF水平显著降低，而S100A10的水平保持相对不变 (图6B)。97H-S100A10- KO细胞和经S100A10 NA或IgG处理的97H细胞中MMP2、纤维连接蛋白和EGF的表达水平没有EVs中显著降低。这些结果表明，S100A10可能主要影响MMP2、纤维连接蛋白和EGF在EVs中的包装，而不是通过影响这些蛋白在细胞中的水平。

图6. S100A10改变了EVs的蛋白质含量

EV-S100A10作为EGFR的潜在配体对HCC细胞产生趋化作用

我们探索了S100A10的潜在受体。由于发现S100A10会增加EGFR的激活，而EGFR是趋化反应中的一个重要受体，因此我们怀疑EGFR是否是S100A10的受体。在迁移试验中，当EGFR NA作用于PLC细胞时，迁移能力显著降低。此外，EGFR NA治疗消除了S100A10治疗的EVs与IgG之间的差异 (图8D)。另一方面，EGFR取消了S100A10 NA对细胞迁移的抑制作用 (图8E)。此外，免疫共沉淀实验显示S100A10与EGFR结合，进一步支持EGFR是S100A10趋化过程中的一个潜在受体 (图8F)。

图8. EV-S100A10促进HCC细胞的趋化作用

结论及展望

综上所述，我们的结果揭示了S100A10通过其在EVs中的转移和调控EVs的蛋白货物而显著促进HCC进展。EV-S100A10可能是HCC进展的潜在治疗靶点和生物标志物。

原文链接

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/11/gutjnl-2022-327998

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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