Nature子刊：体内诱导产生激活素A的肺泡巨噬细胞支持肺癌的进展

导读

肺泡巨噬细胞(AM)是维持正常肺功能的关键。它们在肺癌组织中含量丰富，但其病理生理意义尚不清楚。在这里，我们使用原位小鼠肺癌模型和人类癌症样本显示，AM支持癌细胞增殖，从而导致不利的结果。抑制素βA(INHBA)在荷瘤的AM中表达上调，导致INHBA的同源二聚体激活素A的分泌。因此，激活素A的拮抗剂卵泡抑素能够抑制肺癌细胞的增殖。单细胞RNA序列分析确定了在肿瘤环境中特异性诱导的AM的一个特征子集，这些AM富含INHBA，与正常肺中表达INHBA的AM不同。此外，出生后INHBA/激活素A的缺失可能会限制实验模型中的肿瘤生长。总而言之，我们的发现证明了激活素A产生的AM在肿瘤发生中的关键病理作用，并提供了明确区分它们与健康AM的方法。

论文ID

题目：In vivo induction of activin A-producing alveolar macrophages supports the progression of lung cell carcinoma

译名：体内诱导产生激活素A的肺泡巨噬细胞支持肺癌的进展

期刊：Nature Communications                                       

IF：17.394

发表时间：2023.1.17

通讯作者单位:大阪大学大学院医学部

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-022-35701-8

主要内容

除了肿瘤细胞外，癌症组织还包括各种各样的细胞，如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和神经细胞，这些细胞构成了癌细胞类型特有的独特微环境。特别是，不同类型的免疫细胞已被证明在抑制或促进肿瘤进展方面发挥关键作用，这与它们在体内的环境有关。癌细胞分泌的各种趋化因子动员免疫细胞，如细胞毒性CD8+T淋巴细胞、NK细胞和攻击肿瘤的树突状细胞，进入癌症微环境。相反，免疫抑制细胞类型也被肿瘤分泌的细胞因子/趋化因子招募，这些细胞因子是促进癌症增殖、侵袭和转移的内敌。例如，髓系来源的抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过全身循环被动员到癌症微环境中，以促进肿瘤的进展。其中，TAMs的含量最高，并且大多数与骨髓来源的Ly6c+炎性单核细胞有区别。TAMs被认为在动员后会受到癌细胞的影响，转化为有利于肿瘤转移的表型。

肺泡巨噬细胞支持肺癌细胞增殖

尽管AM在肺癌组织中广泛存在，但其在肺癌组织中的病理生理作用却鲜有报道。最近对人类NSCLC病变进行的一项全面的单RNA序列分析表明，肺TRMS(包括AM)在肿瘤生长中的意义，特别是在早期阶段，尽管其详细的机制和分子基础尚未阐明。在这项研究中，通过利用原始的小鼠正交异性癌症模型以及人类肺癌标本，我们首先展示了表达激活素A/INHBA的肺AM作为癌症进展诱导者的关键致病功能。在荷瘤条件下，肺泡巨噬细胞中INHBA的表达上调，进而支持肿瘤的增殖，在体内的肿瘤环境中构成一个恶性循环。

激活素A是转化生长因子-β超家族的成员之一，以前被认为是脑下垂体释放促卵泡生成素的关键因子。此后，激活素A已被证明参与多种细胞类型的细胞分化和增殖，包括发育阶段和成体阶段。已经有几篇关于激活素A与多种癌症之间的联系的出版物，总的来说，已经证明激活素A促进了癌症的进展。例如，激活素A已被证明通过EMT促进肺癌和乳腺癌患者的细胞侵袭和远处转移。尽管我们怀疑肺泡巨噬细胞在受潮的情况下能够产生激活素A，以诱导组织修复和再生，但本研究中所证明的肺泡巨噬细胞激活素A上调的病理生理学意义尚不清楚。肺癌细胞可能为了生存而滥用体内平衡系统。

单细胞RNA-seq鉴定一种高表达INHBA的肿瘤支持肺泡巨噬细胞亚型

到目前为止，已经有几个关于存在“疾病特异性巨噬细胞”的报告，例如在肺纤维化和关节炎中观察到的那些。塔姆人也可以被视为这一群体的成员。特点是，所有这些疾病特异性巨噬细胞都起源于骨髓来源的单核细胞，迁移到各自的无序病灶，然后在原位成为致病细胞类型。肺癌是世界上死亡人数最多的恶性肿瘤，也是最难治愈的疾病之一，5年生存率约为20%。最近的治疗进展，如免疫检查点抑制剂的治疗进展已经很突出，尽管整个治疗策略仍然需要改进。癌细胞的不完全消除通常可归因于体内存在亲肿瘤细胞类型。肺癌组织中产生激活素A的AM就是这样一个例子。由于激活素A的抑制剂卵泡抑素在体内显著阻止了肿瘤的发展，我们可以合理地认为，针对肿瘤中的肺AM的新的治疗路线将成为未来根除肺癌的一种有前途的方法。另一方面，目前尚不清楚是否只有我们的RNA速度分析中显示的肿瘤特异性INHBA高亚群才对肿瘤生长起作用。我们认为，对这一亚群的详细分析，如主要关键调节因子和细胞表面标志物的研究，对于表征AM在肺癌中的功能是必不可少的。此外，还需要进一步的分析来阐明AM参与了癌细胞增殖以外的其他过程，如转移、迁移和肿瘤侵袭。

总结

在这项研究中，通过采用原位肺癌模型，在该模型中，癌细胞被外科手术植入左肺，我们发现在肺癌基因座产生激活素A的居住AM在癌症进展中起关键作用。在这个更自然的实验模型中获得的数据，以及来自研究人类样本的分析结果，表明AM在肺肿瘤发生中具有重要的和有针对性的作用。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-022-35701-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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