背景
全球心血管疾病 (CVDs)流行率几乎翻了一番，从1990年的2.71亿人增至2019年的5.23亿人。心血管疾病死亡人数从1990年的1210万增加到2019年的1860万，与心血管疾病相关的残疾调整生命年 (DALYs)和寿命损失年的全球趋势也在同期大幅增加。此外，CVDs的患病率在未来几十年内可能会大幅上升，特别是在北非、西亚和拉丁美洲，预计这些地区的人口老龄化将导致2019年至2050年65岁以上人口数量增加一倍。此外，CVDs相关事件的负担有所增加，特别是在低收入和中等收入国家，自2013年以来，约有80%的CVDs相关死亡发生在这些国家。
简介
2022年1月9日，来自南非开普敦大学和格罗特舒尔医院的Andrea Tonelli及其团队在Nat Rev Cardiol (IF: 49.421)杂志上发表名为The oral microbiome in the pathophysiology of cardiovascular disease的研究[1]。
研究亮点
1、尽管我们对心血管疾病 (CVDs)病理生理学的了解不断深入，治疗方案也有所增加，但CVDs的发病率和患病率仍在不断上升。
2、越来越多的流行病学研究、系统综述和基础科学研究支持了口腔微生物群 (口腔菌群)与心血管炎症和CVDs之间的关系。
3、口腔菌群失调与动脉粥样硬化疾病、心力衰竭、感染性心内膜炎和风湿性心脏病等CVDs之间存在联系。
4、口腔菌群失调导致CVDs的机制包括免疫调节；内皮功能障碍；分子模拟和抗体交叉反应性；蛋白质瓜氨酸化；血小板活化、聚集和血栓形成；动脉侵犯；以及系统性炎症。
5、在临床环境中，靶向口腔菌群失调可能是CVDs管理的重要组成部分。
主要结果
关于口腔菌群失调在动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)发生中的作用，人们提出了几种独立机制 (图2)。一种机制涉及从牙周炎病灶种植的致病性口腔微生物群引起的菌血症，这些微生物群侵入动脉壁并促进菌斑形成。在另一种机制中，口腔炎症性病变将促炎细胞因子直接释放到血流中，通过炎症级联的传播促进斑块形成。此外，宿主针对与口腔致病性抗原结构相似的自身蛋白成分产生体液免疫应答，从而引起自身免疫，促进斑块形成。此外，口腔致病菌还会释放具有促动脉粥样硬化作用的特定细菌毒素。最后，慢性或侵袭性牙周炎患者血清LDL和甘油三酯水平升高，血清HDL水平降低，这些数据均与ASCVD风险增加相关。
图2. 动脉粥样硬化性心血管疾病发病机制中的口腔菌群失调
心力衰竭
心力衰竭 (HF)是一种与左心室 (LV)功能障碍相关的运动不耐受临床综合征，可导致液体超负荷和神经激素系统的代偿性激活。在HF患者中，促炎细胞因子水平持续升高，如TNF、IL-6、IL-1受体样1 (ILRL1；也被称为ST2蛋白)、半乳糖凝集素3和C反应蛋白 (CRP)，提示慢性免疫激活和心脏和全身炎症，是不良预后的标志。心力衰竭中的慢性低水平炎症与免疫失调 (先天性和适应性免疫系统)相关，导致适应性不良变化，包括促进心脏纤维化和心力衰竭恶化的心脏成纤维细胞激活。
口腔细菌可以通过唾液从口腔传播到肠道。其中一些细菌可被胃酸破坏，而另一些细菌 (如牙龈卟啉单胞菌)具有耐酸性，随后会导致肠道微生物群落的局部失衡，从而导致肠道菌群失调。在HF患者中，口腔黏膜细菌诱发的肠道菌群失调与肠道通透性增加和肠道细菌易位相关，这两种情况均可引发慢性炎症。因此，内毒素从肠道细菌通过渗漏的膜释放到循环系统，或者直接从自身移位到循环系统的细菌释放到循环系统。这种情况导致代谢性内毒素血症，促进CVD、LV功能障碍和HF。微生物菌群失调可导致炎症诱导的肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化和HF恶化。细菌移位是HF恶化的一个重要驱动因素，因为左心室功能受损导致肠道水肿和肠道微循环损伤的恶性循环，导致肠上皮缺血和屏障缺损，从而导致进行性心功能障碍 (图3)。
图3. 口腔菌群失调在心力衰竭发病机制中的作用
感染性心内膜炎
IE是一种严重的炎症性疾病，可累及主动脉、二尖瓣或三尖瓣的一个或多个瓣膜，但很少累及肺动脉瓣，赘生物通常是感染性病灶的结果。既往存在的疾病，如RHD、二尖瓣脱垂、退行性主动脉瓣狭窄、二叶式主动脉瓣、主动脉缩窄和既往IE，以及人工瓣膜和静脉内用药，均可使个体易患IE。IE患病率自1990年以来稳步上升，2019年全球估计达到109万例新发病例，相关死亡6.63万例。
心脏内皮反复暴露于VGS可促进瓣膜增厚，随后发生血小板和纤维蛋白沉积，产生称为血栓性心内膜炎的无菌病变，并通过随后的菌血症增加这些非细菌性赘生物的粘附、定植和感染的易感性。除单核细胞细胞因子和其他因子如急性期蛋白、抗肌膜抗体和抗肌膜抗体的产生外，对导致IE的无菌赘生物或内皮感染而言，有三个重要步骤：细菌黏附、血小板活化和纤维蛋白覆盖 (图4)。多种细菌表面成分和受体，如右旋糖酐、纤维连接蛋白结合蛋白和磷壁酸，是黏附瓣膜壁血小板-纤维蛋白基质的重要毒力因子。1975年，研究发现VGS和肠球菌属对受损的主动脉瓣叶的粘附率最高。超过80%的VGS表达表面蛋白fimbrillin (也称为FimA)， fimbrillin与受损瓣膜上的纤维连接蛋白结合，以确保细菌黏附，并形成一层纤维蛋白覆盖层，逃避宿主的免疫应答。细菌通过细胞表面黏附素B和血小板未识别的配体与血小板相互作用，导致细菌PAAP与血小板α2β1整合素结合，导致血小板活化和血小板脱颗粒。活化的血小板释放致密颗粒和α-颗粒，与血栓素的产生结合，促进聚集反应。α-颗粒含有杀死细菌的血小板杀微生物蛋白。它们还诱导纤维蛋白原和凝血因子V和VII的产生，而凝血因子V和VII激活凝血酶并启动纤维蛋白原向纤维蛋白的聚合。随后纤维蛋白-血小板复合物的质量随着细胞的定植和逐层扩张而增加，形成了一种独特的生物膜，可以抵抗宿主的免疫监视和抗菌防御机制。
图4. 口腔菌群失调在感染性心内膜炎发病机制中的作用
结论及展望
尽管研究仍在进行中，但在过去20年中，CVD发病率和死亡率仍持续上升，这表明需要采用更多的创新方法来了解CVD病理生理学，以便开发有效的治疗方法。口腔菌群失调通过生物膜形成、内皮功能障碍、分子模拟、血小板聚集、直接侵袭动脉和系统性炎症等机制导致CVD。这些机制以高度复杂的方式协同或独立运作；然而，逐步阐明这些联系可能会带来一些令人信服的答案，以填补我们对总体CVD认识方面的长期空白。我们不仅需要从机制的角度，而且需要从治疗的角度进一步了解，从而有可能产生针对这些机制的新型疗法。因此，需要进一步的研究来确定本综述中所讨论的病理生理学机制的生物学有效性，了解靶向口腔菌群失调在预防和管理CVD中的有效性和可行性，以及阐明人体生理和口腔微生物群之间的深度关系。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41569-022-00825-3
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