抗体药物！科学家最新发现了抗CD38单抗FTL004是治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的新候选药物

导读

抗CD38单抗、达拉图单抗和伊沙妥昔单抗在治疗多发性骨髓瘤方面取得了突破性进展。最近，基于CD38的单抗有望在多发性骨髓瘤之外获得越来越大的潜力，这鼓励我们开发新的抗CD38单抗来满足临床需要。在这项研究中，我们开发了一种新型的人源化抗CD38抗体FTL004，它具有更强的促凋亡能力，与红细胞(RBC)的结合可以忽略不计。FTL004对淋巴瘤和MM细胞系以及MM患者的原代骨髓瘤细胞具有更好的诱导直接凋亡的能力，而不依赖于FC介导的交联物。例如，FTL004诱导RPMI8226细胞有55%的早期凋亡细胞，而伊沙妥昔单抗处理组的这一比例为20%。值得注意的是，与肿瘤细胞相比，FTL004与人红细胞上的CD38结合可以忽略不计，即使在浓度高达30μg/mL的情况下也是如此。此外，FTL004具有Fc结构域，对CD38+肿瘤细胞具有更强的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。体内MM和非霍奇金淋巴瘤移植瘤模型显示FTL004具有有效的抗肿瘤作用。低温电镜结构分析了CD38上FTL004的两个表位中心，其中一个是唯一的，另一个与isatuximab的表位中心部分重叠。综上所述，FTL004将其与其他靶向CD38的单抗区分开来，并代表了治疗MM和非霍奇金淋巴瘤的潜在候选者。

论文ID

题目：FTL004, an anti-CD38 mAb with negligible RBC binding and enhanced pro-apoptotic activity, is a novel candidate for treatments of multiple myeloma and non-Hodgkin lymphoma

译名：FTL004是一种抗CD38单抗，可忽略红细胞结合并增强促凋亡活性，是治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的新候选药物

期刊：Journal of Hematology & Oncology                                       

IF：23.168

发表时间：2022.12.29

通讯作者单位:四川大学

DOI号：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01395-0

主要内容

CD38是一种具有多种功能的II型跨膜糖蛋白，在正常血细胞中低表达，在血液肿瘤细胞中高表达。抗CD38单抗对某些恶性血液病尤其是多发性骨髓瘤有效。尽管达雷木单抗和isatuximab都显著改善了多发性骨髓瘤患者的预后，但在治疗过程中出现了不完全反应和靶点/肿瘤外效应。在此，我们描述了一种新的人源化IgG1CD38mAb FTL004，它具有新的特性。

FTL004在表面等离子共振和流式细胞术中与CD38的亲和力相似(Kd分别为2.55、3.84和1.2 nm)，与达雷木单抗或isatuximab相比，FTL004与CD38阳性细胞的亲和力相似。然而，这些抗体与血细胞的结合方式不同。达雷木单抗或Isatuximab与健康供者的红细胞有不同程度的结合，而FTL004与红细胞的结合几乎检测不到。这一特性通过避开循环红细胞上CD38的结合，应该会导致FTL004更有利的药代动力学，并通过最大限度地减少与红细胞结合相关的副作用而获得更好的安全性。此外，FTL004在间接抗球蛋白试验中不凝集红细胞，从而避免了其他抗CD38单抗对输血的干扰。对于其他免疫细胞，FTL004与大多数外周血单个核细胞(PBMC)亚群细胞的结合强度与达拉图单抗或伊沙妥昔单抗相当。出乎意料的是，FTL004与CD8+T细胞的结合率略高，与NK细胞的结合率高得多。这些事件反映了FTL004与CD38结合的表位可能是不同的。虽然抗CD38单抗需要高阈值的CD38表达才能诱导细胞死亡，但我们必须警惕其可能的非靶点效应。PBMCs共培养实验表明，FTL004对T、B细胞无耗竭作用，提示FTL004的瘤外毒性有限。但不出所料，CD38表达较高的NK细胞减少到了可以接受的水平。

FTL004与CD38+肿瘤细胞、红细胞和免疫细胞的结合特征

其次，为了评价FTL004的肿瘤杀伤能力，首先分析了促凋亡活性。我们发现，FTL004对CD38阳性细胞系和原代MM细胞具有不依赖于交联剂的直接诱导凋亡的能力，优于伊索妥昔单抗。其中，FTL004对原代MM细胞的凋亡率最高可达60%。另一方面，FTL004的Fc结构域被改造(S240D/I333E突变)以提高与人Fcγ受体的亲和力，从而增强抗体依赖的细胞毒性(Adcc)。在Jurkat-Lucia-CD16a-NFAT细胞的ADCC生物测定中，与daratumumab和isatuximab相比，FTL004显示出明显更高的ADCC强度，EC50值为2-8 ng/mL。在原代MM细胞中获得了一致的结果。为了进一步研究，我们检测了FTL004与健康外周血单核细胞的ADCC。在FTL004存在下，PBMC对CHO-CD38+细胞的ADCC活性增强，是Daratumab的3倍。同时，FTL004诱导了更强的ADCP，吞噬CHOCD38+细胞达74%，EC50值为40 ng/mL。FTL004诱导CHO-CD38+细胞的CDC低于Daratumab。进一步进行了体内研究，并在Ramos、H929和MM1S荷NOD-SCID小鼠中检测了FTL004。FTL004治疗对肿瘤生长的抑制作用明显优于PBS治疗。

FTL004的抗肿瘤作用

总结

综上所述，FTL004是一种具有独特性质的新型CD38单抗。尽管FTL004与肿瘤细胞和红细胞结合的机制尚不清楚，但预计FTL004具有有限的靶向/非肿瘤效应。以上结果表明，FTL004是一种治疗MM和非霍奇金淋巴瘤有较高潜力的治疗性抗体。

原文链接

https://doi.org/10.1186/s13045-022-01395-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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