背景：
病原真菌已成为艾滋病等获得性免疫缺陷疾病患者感染发病率和死亡的重要原因，这些患者接受化疗、免疫抑制剂或针对肿瘤性或自身免疫性疾病的靶向生物制剂，或因终末器官衰竭接受移植。此外，近年来，耐多药耳念珠菌的传播已在世界各地的医疗机构造成危及生命的暴发，并引起了全球公共卫生的严重关切。真菌病易感先天免疫缺陷的发现和功能特征的快速进展，以及临床相关动物模型的发展，增强了我们对真菌识别、效应通路和适应性免疫应答的理解。
简介：
2023年1月4日，来自美国国立卫生研究院变态反应和传染病研究所临床免疫学实验室的Michail S. Lionakis教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“Immune responses to human fungal pathogens and therapeutic prospects”的文章[1]。在这篇综述中，作者综合了目前对哺乳动物抗真菌免疫的细胞和分子决定因素的理解，重点关注了这些观察结果，这些观察结果有望为脆弱患者人群的风险分层、预后、预防和治疗提供信息，以对抗危及生命的真菌感染。
主要结果：
黏膜与皮肤的念珠菌病。
念珠菌属(主要是白色念珠菌)是大多数人胃肠道和生殖道的共生酵母。当免疫系统和/或常驻微生物群发生破坏时，念珠菌可在皮肤黏膜或深部解剖部位引起机会性感染，这些部位对免疫防御有不同的要求。具体而言，固有和适应性淋巴细胞介导对皮肤黏膜念珠菌病的保护作用，而髓样吞噬细胞在对侵袭性念珠菌病的保护作用中至关重要。事实上，CD4+ T细胞计数低的HIV/AIDS患者有发生皮肤黏膜念珠菌病的风险，而中性粒细胞减少的患者易发生侵袭性念珠菌病，但反之亦然。
黏膜皮肤念珠菌病临床表现为口咽念珠菌病(oropharyngeal candidiasis, OPC)、食管念珠菌病或外阴阴道念珠菌病(vulvocandidiasis, VVC)。真菌免疫学领域的一项重大突破是发现IL-17受体(IL-17R)信号通路是对抗皮肤黏膜念珠菌病的重要防御途径。具有IL-17RA、IL-17RC或其衔接蛋白ACT1(也称为TRAF3IP2)完全遗传缺陷的小鼠和人类对完全外显的慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)高度敏感。其他几种以CMC为表现的先天性免疫缺陷表现为不同程度的IL-17细胞应答受损和/或循环中TH17细胞频率降低。
图1：口腔黏膜界面对念珠菌的宿主防御
侵袭性念珠菌病。
侵袭性念珠菌病是高收入国家院内血流感染的主要原因，尽管接受了治疗，死亡率仍可超过40%。念珠菌感染通常发生于危重患者，在这些患者中，念珠菌通过转移到血流并在肝、脾和肾等深部器官中播散，从共生病原体转变为机会致病菌。虽然白色念珠菌是侵袭性念珠菌病最常见的致病菌，但光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌也引起侵袭性念珠菌病，且近年来耐多药耳念珠菌在全球范围内迅速传播。
某些医源性因素通常与人类侵袭性念珠菌病的发生相关。广谱抗生素可诱导肠道菌群失调，削弱淋巴细胞介导的IL-17A依赖和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)依赖的肠道免疫应答，抑制局部抗菌肽的产生，从而增强念珠菌的肠道定植和侵袭;在侵袭性念珠菌病小鼠模型中，IL-17A或GM-CSF免疫治疗可改善这种抗生素诱导的敏感性。中心静脉导管、化疗引起的黏膜炎和手术分别破坏了皮肤屏障的完整性和肠屏障的完整性，可使念珠菌移位到血流中。
对危重患者的人群研究表明，包括TLR1、CXCR1、CX3CR1、STAT1和TAGAP在内的基因多态性与侵袭性念珠菌病的更高风险和/或感染后更差的结局相关，其中许多基因在侵袭性念珠菌病小鼠模型中显示出证实的保护作用。值得注意的是，某些多态性的联合存在可使侵袭性念珠菌病的易感性增加约20倍。这些发现可能为最终开发用于高危患者个体化风险分层、预防和预后的免疫基因组方法奠定了基础。
图2：细胞相互作用调节肺内抗真菌固有免疫
毛霉菌病。
毛霉菌病是一种由无处不在的毛霉菌目(主要是根霉菌)吸入引起的危及生命的感染。与曲霉菌病一样，毛霉菌病通常发生于有数量和/或定性吞噬细胞缺陷的患者，如中性粒细胞减少症患者，接受皮质类固醇或HSCT受者。然而，毛霉菌目成员在人类霉菌病原体中是独特的，因为它们容易在糖尿病酮症酸中毒或铁过载的情况下引起疾病。此外，毛霉菌病已成为COVID-19的一种破坏性并发症，尤其是在印度(该国COVID-19住院患者中毛霉菌病的患病率为0.27%)，与使用皮质类固醇和未控制的高血糖相关。值得注意的是，毛霉菌病在不同危险因素的患者中有不同的感染模式。具体而言，糖尿病酮症酸中毒通常易发生鼻-眶-脑型糖尿病，而中性粒细胞减少症患者或HSCT受者通常发生窦肺毛霉菌病。
色芽生菌病和暗色丝孢霉病。
发色芽生菌病是发生在热带地区的一种毁容、肿瘤样、进行性、治疗无效的感染，已被世界卫生组织列为被忽视的热带病。它主要由色素真菌pedrosoi引起，通常通过创伤接种进入皮肤。在pedrosoi感染的小鼠中，CD4+ T细胞对真菌清除至关重要，主要涉及TH1细胞和TH17细胞应答。与念珠菌和曲霉菌不同，pedrosoi通过依赖dectin 2和mincle的SYK-CARD9轴刺激适度的CLR反应，但不能有效激活TLRs，导致感染小鼠和人的局部炎症反应不足。局部使用TLR7激动剂咪喹莫特联合抗真菌治疗显著改善难治性色素芽生菌病患者的临床结局，表明这种免疫治疗干预具有关键的辅助作用。
内生真菌:保护和病理学。
真菌是人类屏障部位内源性微生物群落的核心组成部分。近年来的研究提出，组织驻留真菌维持免疫稳态和发育，是侵袭性真菌感染的宿主，并参与自身免疫性、炎症性和肿瘤性疾病的发病机制。
在人类生命早期，真菌和细菌的相互作用塑造了微生物群的有序组装。例如，在重症监护病房对早产儿进行的生态模型预测，肠道念珠菌的高丰度抑制了肠杆菌科细菌的扩张，而肠杆菌科细菌促进了随后向共生细菌厌氧菌的过渡。这一预测在使用婴儿来源的念珠菌菌株进行的跨界共培养实验和在小鼠中进行的连续肠道定植研究中得到了验证，这些研究表明，肠道常驻念珠菌降低了连续引入的肠杆菌科细菌的负荷。最近的一篇综述总结了大量关于共生菌、益生菌和潜在致病菌和真菌之间功能相互作用的研究。
除了真菌在微生物群中发挥的作用外，在独立的出生队列中，肠道真菌的密度，特别是库德里亚夫泽皮菌(Pichia kudriavzevii，克柔念珠菌的性状态)的丰度与随后的特应性体质相关。短暂的库德里亚夫泽维菌定植加重了新生期无特定病原体小鼠屋尘螨诱导的过敏性气道疾病。在成人中，循环中的真菌反应性记忆TH17细胞优先靶向白念珠菌来源的抗原，这与白念珠菌的肠道定植可诱导TH17细胞分化这一观点一致。循环白念珠菌诱导的TH17细胞与其他真菌发生交叉反应，并可加剧烟曲霉引发的过敏性肺病的病理。
图3：细胞内真菌感染时巨噬细胞和T细胞之间的相互作用
在肠道中，体液免疫反应优先靶向白念珠菌菌丝表达的黏附素，而非酵母形式，从而形成肠道念珠菌与其人类宿主之间的互惠共生。这种依赖IgA的选择有利于酵母在肠道中的生长，而不是菌丝形态，并增强了酵母在抗生素治疗小鼠中的竞争适应性。此外，人类抗白念珠菌抗体库包括IgG抗体，该抗体依赖于CARD9+肠道巨噬细胞促进其产生，并在白念珠菌和耳念珠菌全身性感染的小鼠中具有保护作用。
共生厌氧菌可以通过诱导抗菌肽的产生、通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸以及通过维持低氧环境来调节肠道真菌密度。拟杆菌和布劳特氏菌通过HIF1α激活肠上皮细胞信号传导，从而调节肠上皮细胞释放抗菌肽LL-37和白色念珠菌定植抗性。促进厌氧菌类群丢失的抗生素可驱动肠道真菌扩张。例如，抗生素诱导的细菌微生物群损伤促进了肠道扩张和致病菌念珠菌的支配，而在化疗诱导的黏膜损伤情况下，念珠菌可跨肠屏障移位，在HSCT受者中引起危及生命的血流感染。围HSCT期肠道真菌菌群失调也与长期生存率降低和非复发死亡率增加相关。
图4：内源性真菌群落及其与侵袭性真菌病的关系
结论和展望：
机会性真菌感染在全球造成巨大的疾病负担，并对脆弱患者的福祉构成重大威胁。在过去的十年里，真菌免疫学的研究取得了惊人的进展，在抗真菌防御的细胞和分子决定因素方面取得了令人兴奋的进展。在此综述中，作者描述了一些有希望的免疫基因组因素，这些因素可能使真菌感染风险的个体化评估和预后，以及通过调节抗真菌反应来保护真菌感染患者的辅助免疫治疗策略。我们强调了易发生机会性真菌病的遗传性和医源性免疫缺陷疾病的范围不断扩大，以及通过对这些疾病的研究，我们对保护性和致病性抗真菌免疫通路的理解在概念上取得了进展。作者还讨论了内源性真菌如何塑造免疫稳态和调节对肿瘤、感染、自身免疫和其他外源性损伤的反应。进一步加深我们对组织特异性抗真菌防御机制的理解，将有助于改善威胁生命的真菌感染的管理，减少其对人类健康的有害影响。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-022-00826-w
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