四川农业大学：胆汁酸及其受体在肠道健康和疾病调节中的作用

背景

胆汁酸(BAs)是类固醇的一个大家族，有17个碳原子排列在4个融合环中形成核心结构。它们是具有疏水甲基和亲水性羟基的两亲性分子，因此在脂质消化中起关键作用。除了在促进膳食脂质消化吸收和调节胆固醇稳态方面的经典作用外，BAs最近被认为是重要的肠内分泌激素样信号分子，通过作用于一系列细胞膜和核受体来调节多种生物过程。自发现两种主要的胆汁酸激活受体 (BARs)、法呢样X受体 (FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1 (GPBAR1，也称为TGR5)以来，过去几十年见证了BAs代谢和信号传导研究的扩展。这两种受体已被药物靶向用于预防各种疾病，包括2型糖尿病病、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和炎症性肠病。本文就BAs及其受体在肠道生理、免疫和病理中的作用进行综述。

简介

2022年12月25日，来自中国四川农业大学的Sen Lin及其团队在Prog Lipid Res (IF: 15.083)杂志上发表了名为Bile acids and their receptors in regulation of gut health and diseases的综述[1]。

研究摘要

众所周知，胆汁酸在脂质代谢中起着重要作用。近几十年来，胆汁酸也被证明通过与各种受体相互作用而发挥信号分子的功能。胆汁酸在肠肝循环中不断循环，并通过肠道微生物进行微生物转化，因此胆汁酸代谢对肝脏和肠道组织以及肠道菌群有着深远的影响。法尼类X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1是在肠道组织中高度表达的两种重要的胆汁酸受体，它们在胆汁酸代谢、先天免疫和炎症反应中起着重要的调节作用。研究者对操纵胆汁酸的代谢和胆汁酸受体的表达有着相当大的兴趣，因为这可能是调节肠道健康和疾病的一种有前途的策略。本文综述了胆汁酸及其受体在调节肠道健康和疾病中的作用。

主要结果

BAs的微生物生物转化

肠道微生物群对BAs代谢 (图1)和宿主健康有着深远的影响。微生物差向异构化对于产生具有独特免疫调节特性的代谢产物至关重要。BAs池的组成和大小受肠道微生物群的影响。与无菌小鼠相比，常规小鼠的BAs池较小，这可归因于对FXR信号的刺激作用以及随后对BAs合成的抑制。有研究报告，肠道微生物群的存在可能通过降低牛磺酰基结合的β-和α-MCA (FXR拮抗剂)的水平，从而促进FXR依赖性成纤维细胞生长因子 (FGF) 15的表达，从而抑制肝CYP7A1的表达和BAs的合成。研究显示，BAs合成中的几种中心酶受肠道微生物调节，包括CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1。没有被远端小肠重吸收的BAs被肠道微生物改变，这一过程可能发生在生命的早期，胎粪中发现16种不同的BAs就是证明。在小肠中，与牛磺酸或甘氨酸结合的PBA首先被具有胆汁盐水解酶 (BSH)活性的细菌解偶联。该反应会裂解C24位的酰胺键，释放氨基酸基团，通常是BAs细菌代谢的限速步骤。BSH广泛存在于大多数肠道细菌中，包括梭状芽胞杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌。肠道微生物群除了具有调节BA合成的功能外，还可能调节其摄取。解偶联的BAs被阻止在小肠中被ASBT重吸收。尽管大部分BAs从回肠末端被重吸收，但没有被吸收的一小部分BAs池会经历进一步的微生物转化 (包括脱氢、脱羟基和差向异构化)，最终生成BAs。

图1. 胆汁酸 (BAs)的微生物生物转化

BAs激活的核受体

在世纪之交，BAs首次被几个研究小组证明是FXR的内源性配体。BAs激活FXR的效力为CDCA > DCA > LCA > CA。当与BAs结合时，FXR与视黄醇X受体二聚形成异源二聚体，并调控一系列基因的转录。FXR是细胞内BA水平的重要传感器，其激活通过诱导其下游分子包括FGF 19和小异源二聚体伙伴(SHP)在调节BA稳态中发挥重要作用 (图2)。在肝细胞中，FXR的激活诱导核受体SHP，随后与肝相关同源物-1 (LRH-1)协同抑制CYP7A1基因。FXR是BA稳态的主要调节因子，其功能障碍可能与肝胆功能障碍的发生同时存在。临床研究表明，FXR基因突变可诱发妊娠肝内胆汁淤积症 (ICP)，并引起进行性家族性肝内胆汁淤积症。

图2. FXR信号在BAs生物合成调控中的作用

BAs活化膜受体

GPBAR1的激活伴随着腺苷酸环化酶 (AC)的刺激和cAMP水平的升高，随后刺激蛋白激酶A (PKA)和能量消耗增加等下游信号事件。GPBAR1激活的另一个重要标志是GLP-1分泌的增加。GPBAR1在不同细胞中的激活诱导不同的生理过程 (图3)。在肠内分泌细胞中，SBAs的GPBAR1激活通过AC的激活诱导cAMP信号通路，AC进一步激活PKA，最终刺激GLP-1的释放。肠促胰岛素是一组代谢激素，刺激血糖水平下降。GLP-1是一种重要的肠促胰岛素，可延迟胃排空，从而有助于控制餐后血糖反应，它也直接作为胰岛细胞的营养因子，刺激胰岛素的释放。动物研究表明，GPBAR1缺失的小鼠表现为葡萄糖耐受不良，在肥胖反应中胰岛素分泌减少，而过表达GPBAR1的小鼠在葡萄糖刺激下胰岛素分泌增加。在胰岛β细胞中表达的GPBAR1的激活导致依赖于Gαs/cAMP/Ca+通路的胰岛素分泌增加。GPBAR1激活通过从胰高血糖素转换到GLP-1，介导α细胞和β细胞之间的串扰，以恢复β细胞在高血糖条件下的质量和功能。脱碘酶是一种过氧化物酶，参与甲状腺激素的激活或失活。在棕色脂肪组织 (BAT)中，GPBAR1激活刺激GPBAR1/cAMP反应元素结合蛋白 (CREBP)信号通路，诱导2型脱碘酶，将甲状腺激素甲状腺素 (T4)转化并激活为三碘甲状腺原氨酸 (T3)，以刺激能量代谢。

图3. GPBAR1信号在不同组织中的表达

BAs及其受体在肠道炎症和免疫中的作用

通过与宿主受体和微生物群的相互作用，BAs被认为可以调节免疫细胞中的多种炎症通路 (图4)。事实上，BAs在调节紊乱时具有促炎和细胞毒性。我们之前已经证明，高水平的SBAs、LCA和DCA似乎可以中断猪肠道细胞中的紧密连接蛋白表达，并且LCA可以刺激促炎细胞因子的产生。人们已经认识到高浓度的BAs是有毒的，而免疫系统有特定的机制来应对小肠固有层的BA毒性。CD4+ T效应体(Teff)细胞在小肠固有层上调异种转运体MDR1的表达，以防止BAs毒性。组成型雄甾烷受体(CAR)是一种核异生素受体，可调节T细胞中MDR1的表达，以保护小鼠小肠免受BAs毒性和炎症的影响。然而，在T细胞重组的Rag1-/-或Rag2-/-小鼠中，CAR缺乏会加剧BAs诱导的回肠炎，而CAR的药理激活则会抑制它。

图4. BAs及其受体在肠道免疫调节中的作用

结论及展望

在过去的20年里，BAs作为信号分子出现，在调节细胞生长、生理和免疫方面发挥着多种作用。FXR和GPBAR1是最具代表性的BARs。肠道微生物、BAs和BARs之间的相互作用越来越被认为是维持BAs代谢稳态、肠上皮完整和肠道先天免疫的关键。BAs具有双重作用，一方面，高水平的SBAs会加剧结肠炎和结肠癌等肠道疾病，而SBAs依赖的GPBAR1激活则促进免疫细胞的功能并缓解炎症反应。因此，外源性GPBAR1激动剂已被开发出来，包括BAR501和REV5901，并开始显示出治疗肠道疾病的潜力。与此同时，INT-767和OCA已成为有效的FXR激动剂，并在不同的动物模型中对各种肠道疾病显示出有益的作用。针对BARs的药物发现极具吸引力和前景，需要进一步的临床和亚临床研究来验证新的BAR激动剂在治疗肠肝和代谢疾病中的临床益处。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163782722000650?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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