Circ Res ：黄酮分解因子保护动脉硬化升高

背景

以血管壁重塑和中心动脉和导管动脉弹性特性的进行性丧失为特征的心房硬化对心血管健康有重大影响。动脉硬化增强不仅先于孤立的收缩期高血压，导致心力衰竭，还会导致脑和肾等多种靶器官损害，从而导致慢性肾病、脑微出血、认知障碍和痴呆，这些都是所有社会的头号杀手。脉搏波速度 (PWV)是一种经过验证的动脉硬度测量方法，是临床和社区队列中超出传统危险因素的心血管事件发生率的既定预测因素。因此，确定增强动脉硬化的新治疗方法有可能显著影响数百万人的生活质量，并改善相关疾病的全球负担。

简介

2022年12月28日，来自中国中山大学的Shiyun Luo及其团队在Circ Res (IF: 14.467)杂志上发表名为Flavonifractor plautii Protects Against Elevated Arterial Stiffness的研究[1]。

研究亮点

1、黄酮分解因子是区分动脉硬化增加受试者与正常对照组的驱动物种。

2、顺式乌头酸是黄酮分解因子的主要作用因子，通过抑制基质金属蛋白酶-2的活化来维持弹性纤维网络，缓解动脉功能障碍。

3、肠道微生物群是管理血管健康的一个新治疗靶点。随着研究的深入，这些数据表明，黄酮分解菌可能是一种促进血管健康的有益益生菌。

主要结果

动脉硬化升高受试者的微生物特征

共对44名动脉僵硬度升高的受试者和45名年龄和性别匹配的正常对照组进行了分析，这些受试者均未使用药物、已确诊的心血管疾病、肥胖、糖尿病和高血压，这些疾病此前被报道与肠道微生物群紊乱相关。两组之间没有显著差异，除了动脉硬化增加的受试者血压和长期心血管风险显著升高。然后，我们用鸟枪宏基因组测序分析了粪便样本中的肠道微生物谱。在群落水平上，虽然α多样性无显著差异，但β多样性在两组间存在中度显著差异。此外，整合微生物物种的随机森林算法能够将动脉硬化升高的受试者与正常对照组区分出来，有助于该分类器的主要信息特征包括黄酮分解菌、柯林塞拉菌和卵形拟杆菌 (图1A)。

图1. 动脉硬化升高或不升高的受试者的微生物改变

动脉硬化相关微生物群的功能特征

为了进一步了解肠道微生物群的变化如何调节宿主代谢并促进动脉硬化的进展，我们在MetaCyc数据库中注释了微生物基因。虽然α多样性没有明显差异，但在动脉硬化的受试者和正常对照组之间发现了明显的微生物功能差异。经过充分调整后，共发现41条复杂多糖代谢、氨基酸和脂肪酸生物合成通路与二元或连续baPWV显著相关 (图3A)。值得注意的是，在动脉硬化升高的受试者中，糖酵解、L-鼠李糖糖降解和均乳酸发酵等与短链脂肪酸发酵密切相关的通路被发现下调，并与肥胖和收缩压等心血管疾病的已知危险因素呈负相关。与天门冬氨酸的降压作用以及天门冬氨酸与心血管疾病风险之间的负相关相一致，L-天门冬氨酸和L-天门冬酰胺生物合成的超通路被发现与baPWV和脂质谱呈负相关 (图3A-3C)。

图3. 动脉硬化升高或不升高受试者的肠道微生物群功能性特征

补充黄酮分解因子通过抑制MMP2活化减轻动脉硬化

为了强调新型微生物物种直接影响动脉硬化的潜力，我们进一步研究了黄酮分解菌在2种不同的动脉硬化模型中的保护作用，因为观察到(1)它在正常对照组中过度代表，(2)在动脉硬化正常的受试者的微生物网络中起着关键物种的作用。在动脉硬化的人源化模型中，每天补充黄酮分解菌4周后，粪便样本中黄酮分解因子的丰度显著增加 (图6A和6B)。值得注意的是，虽然没有发现对体重和体成分有明显影响 (图6C至6E)，但灌胃黄酮分解菌可显著降低血压 (图6F)，并显著改善PWV和颈动脉和腹动脉的周向循环应变 (图6G和6H)。为了进一步证实黄酮分解菌对动脉功能的保护作用，我们进行了Ang II (血管紧张素II)诱导动脉硬化的经典化学模型。与人化模型的观察结果相似，黄酮分解菌定植量增加，黄酮分解菌治疗2周后成功挽救Ang II引起的血压升高和血管硬化恶化。此外，尽管在补充黄酮分解菌后，没有发现介质厚度和胶原蛋白积累的显著差异 (图6I和6J)，但黄酮分解菌处理足以逆转人工和血管I诱导的动脉硬化模型中弹性纤维断裂的增加 (图6K)。

图6. 黄酮分解因子可减轻动脉硬化

结论及展望

在本研究，通过宏基因组学和代谢组学在动脉硬化升高的受试者和匹配的正常对照中进行整合，我们发现动脉硬化升高的患者肠道微生物组中黄酮分形蛋白的丰度和中心性显著降低。来自PWV升高供体的FMT足以诱导形态改变并增加小鼠的动脉硬化。此外，黄酮分解因子和CAA的补充主要通过抑制弹性纤维碎裂和抑制血管炎症来延缓动脉硬化的进展。总的来说，我们的研究结果表明肠道黄酮分解因子减少在动脉硬化加剧中的因果作用。

原文链接

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.122.321975

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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